美國(guó)院士：預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)的蛋白質(zhì)
日期：2016-05-23 09:06:01
最近，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)探索研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，人類肝臟樣品中高水平的p62蛋白質(zhì)，與癌癥的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，并可能降低病人的生存率。他們還在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，p62是肝癌形成所必需的。該研究于2016年5月19日發(fā)表在《Cancer Cell》，表明p62可以作為肝癌的一個(gè)預(yù)后標(biāo)記和潛在的治療靶標(biāo)。
本文共同資深作者、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的Michael Karin教授指出：“通過(guò)確定哪些因子可讓肝細(xì)胞從癌前病變進(jìn)展為癌癥，我們找到了一個(gè)蛋白質(zhì)——p62，我們也可以用它來(lái)預(yù)測(cè)肝癌患者在完全切除腫瘤之后的預(yù)后結(jié)果。”
Michael Karin教授在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域享有極高的威望。他開創(chuàng)了JNK信號(hào)通路研究，并首次克隆了IKK基因。迄今為止，Karin教授已在國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文360余篇，發(fā)明專利近40項(xiàng)，論文引用次數(shù)在分子生物學(xué)和遺傳研究領(lǐng)域排名世界第一。同時(shí)Karin教授擔(dān)任過(guò)Molecular Cell、Immunity、Molecular & Cellular Biology、Cell Growth & Differentiation等多個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)期刊的主編、副主編或編委，并在20多個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)任職。Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)探索研究所副主任Jorge Moscat與Karin院士是本文共同通訊作者，本文第一作者是Karin實(shí)驗(yàn)室博士后Atsushi Umemura。
蛋白質(zhì)p62通常充當(dāng)細(xì)胞的垃圾清理工，將特別標(biāo)記的蛋白質(zhì)送到細(xì)胞的降解機(jī)器。P62還充當(dāng)一個(gè)通訊交換機(jī)——它結(jié)合許多不同的蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞功能，例如生長(zhǎng)和存活等。我們知道，在許多不同的癌癥中，p62的數(shù)量是升高的，包括肝癌和癌前肝臟疾病。
在這項(xiàng)研究中，Karin院士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)收集了接受先前治療以完全切除肝癌的人的非癌性肝臟樣本，并進(jìn)了分析。他們根據(jù)檢測(cè)到的p62陽(yáng)性聚集物的平均數(shù)量，將肝臟分為從0到3幾個(gè)級(jí)別。在121份標(biāo)本當(dāng)中有79份是p62陽(yáng)性的。使用與每份肝臟樣本對(duì)應(yīng)的醫(yī)療記錄，該研究小組還記錄了每名病人的無(wú)病生存期。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與具有低級(jí)別p62或沒(méi)有p62的人相比，具有高級(jí)別p62的人，明顯更有可能出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，無(wú)病生存期也較短。當(dāng)他們?cè)诹硗?span lang="EN-US">450名肝癌患者中研究p62基因和生存結(jié)果之間的聯(lián)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)了相同的相關(guān)性，這些患者的基因組數(shù)據(jù)和臨床記錄可以從國(guó)家研究數(shù)據(jù)庫(kù)獲取。
在小鼠中開展的研究，使得人員將蛋白質(zhì)p62的促癌效應(yīng)歸因于它能夠激活其他蛋白質(zhì)(NRF2、mTORC1和c-Myc)，以及幫助抑制細(xì)胞存活的基因。這個(gè)延長(zhǎng)的壽命可讓肝細(xì)胞積累致癌突變，并最終形成惡性腫瘤。研究人員發(fā)現(xiàn)，在一些疾病的小鼠模型中，僅僅p62就足以誘發(fā)肝癌。沒(méi)有這個(gè)蛋白質(zhì)，肝癌就不能形成。
在這項(xiàng)研究中分析的特定類型肝癌是肝細(xì)胞癌，成人肝癌最常見(jiàn)的形式。雖然還需要多年的進(jìn)一步測(cè)試，但是醫(yī)生可以利用p62信息來(lái)做出治療決策，新的肝癌檢測(cè)和預(yù)防方法也是非常必要的。肝癌通常直到后期才會(huì)引起癥狀，從而導(dǎo)致其較低的存活率。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)資料顯示，在所有類型的肝臟和膽管癌患者中，5年無(wú)病生存期的患者比例只有17%。
Moscat說(shuō)：“我們的新研究表明，p62是誘發(fā)小鼠肝癌的必要和充分條件，其在腫瘤周圍肝組織中的高表達(dá)水平，可在腫瘤切除后預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)。我們相信，干擾p62的小分子可能有助于預(yù)防慢性肝病到肝癌的進(jìn)展。”
去年2月份，Michael Karin教授帶領(lǐng)的研究小組在《Nature》上發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)道稱，發(fā)現(xiàn)了炎癥和再生之間的新聯(lián)系：一些被受體蛋白gp130激活的信號(hào)通路。相關(guān)閱讀：Nature發(fā)現(xiàn)炎癥與再生新聯(lián)系。
今年1月份，Michael Karin教授與南京醫(yī)科大學(xué)的研究人員，在Cell Metabolism雜志上發(fā)表文章，全面探討了肥胖與癌癥之間的復(fù)雜關(guān)系。
2月份，Michael Karin教授帶領(lǐng)的研究小組又發(fā)現(xiàn)，p62蛋白充當(dāng)分子剎車抑制了炎癥，避免了附帶損傷。這項(xiàng)小鼠研究發(fā)布在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
