Nature遺傳：外顯子測序發現肺癌新突變

日期：2016-05-10 13:11:12

最近，來自美國幾所主要大學和俄羅斯ITMO大學的研究人員，在肺癌細胞中發現了一些新的驅動突變（driver mutations），可能用于基因靶向治療和免疫治療。相關研究結果發表在最新一期的《Nature Genetics》雜志。

在這項研究中，研究人員檢查了來自于兩種最常見肺癌類型的1144個基因組分析譜：肺腺癌和肺鱗狀細胞癌。這項研究的高度統計顯著性，可讓研究人員能夠識別影響幾個蛋白質（負責細胞中的信號）的新型驅動突變。在這項研究中，科學家使用統計方法，來區分驅動突變和所謂的過客突變（passenger mutations），這些突變發生在癌癥的發展過程中，但不會引發腫瘤生長。

總的來說，科學家們在肺腺癌中發現了38個顯著突變的基因，在肺鱗狀細胞癌中發現了20個突變的基因。然而，只有6個突變基因在這兩種類型腫瘤之間是共享的，從而表明，盡管這兩種類型腫瘤出現在相同的器官，但是它們相互之間的區別很明顯。所確定的基因組突變與其他19種癌癥類型對比發現，與肺腺癌相比，肺鱗狀細胞癌更類似于頭頸部腫瘤和一小部分膀胱癌。

另外，這項研究在大多數的肺癌病例中，還確定了幾個預測的新表位（neoepitopes）——可能被免疫系統識別的蛋白質片段，并作為標記來識別和對抗癌癥。因此，47%的肺腺癌和53%的肺鱗狀細胞癌樣本具有至少5個預測的neoepitopes，從而指出了一種免疫療法——這種類型的治療旨在利用病人自身的免疫系統。

本文第一作者、麻省理工學院（MIT）和哈佛大學布羅德研究所的博士后Joshua Campbell指出：“我們已經確定了幾個不同的復發性突變，可能會被免疫系統識別，因此將是癌癥疫苗強有力的候選者。”

與化療和放療相比，免疫治療具有潛在的優勢，因為原則上它可靶定腫瘤細胞，而避開健康細胞。ITMO大學的研究人員Anton Aleksandrov 參與了這項免疫學研究的軟件開發，他指出：“免疫系統是高度選擇性的；我們只需要表明我們的有機體，它沒有注意到真正重要的東西。細胞不斷地給免疫系統提供稱為抗原表位的蛋白質片段。如果由于某種原因，免疫系統不能捕捉突變蛋白的抗原表位，并錯過它，就可能出現腫瘤。尋找可被患者免疫系統檢測到的抗原表位，對于癌癥個性化療法的發展是至關重要的。連接到蛋白質，新表位將促使免疫系統到達需要幫助的地方。”

以前，研究人員認為，主要的驅動突變在肺腺癌和肺鱗狀細胞癌之間是類似的。然而，這項新研究表明，潛在的細胞類型是一個關鍵因素，決定著這些突變是否導致細胞增長和不受控制地增殖。

Campbell補充道：“未來還需要研究確定，是什么允許一個基因的突變導致了一種類型的細胞不受控制的增長，而不是另一種類型的細胞。這些見解將會讓我們更完整地理解參與腫瘤生長的分子途徑，并幫助我們設計出更好的藥物。”

肺癌是全球最常見的癌癥，死亡數量居首。每年，有超過500萬例肺癌登記，其中85%屬于非小細胞肺癌。這種類型的肺癌，主要是由兩個亞型代表：肺腺癌和肺鱗狀細胞癌。它們可能起源于不同的環境因素或生物過程，但吸煙并不總是主要原因。

在這項工作中，科學家也估計了每種腫瘤中來自于吸煙的突變，在肺腺癌中，發現一小部分腫瘤具有很少的吸煙相關突變；這種腫瘤的樣本主要來自于非吸煙者。這一事實通過流行病學數據得以驗證，從而支持一個想法：肺癌可能源自吸煙以外的主要因素。

為了得到關于“致癌作用的分子機制和免疫治療的適用性”的信息，科學家使用了外顯子組測序技術。測序可能涉及“閱讀”我們基因組中的所有核苷酸序列。然而，外顯子組測序，將掃描區域減少到了1%的基因組——包含所有已知的基因，可導致正確閱讀和蛋白質合成。據我們所知，通常是外顯子組突變導致了人類疾病中的嚴重破壞。

近幾個月，肺癌研究領域也相繼報道了一系列的進展。今年1月份，在小鼠中開展的一項新研究表明，攜帶KRAS相關基因突變的癌癥患者，可能受益于一種三聯療法——兩種實驗藥物加上放射治療。該研究結果發表在最近的《Clinical Cancer Research》（華人學者：抗擊肺癌的三重組合拳）。同期，來自斯坦福大學醫學院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國際學術期刊《EMBO Molecular Medicine》發表一項研究指出，隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟，將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的生存率（CRISPR基因編輯助力肺癌治療）。3月份，美國托馬斯杰弗遜大學Sidney Kimmel癌癥中心的研究人員發現，與正常細胞相比，Nit1在普通肺癌細胞中是顯著生產過剩的，而當Nit1被沉默時，肺腫瘤的生長受到抑制。他們的研究結果發表在《Oncotarget》雜志。