Cell子刊：RNA甲基轉移酶與癌癥
日期：2016-05-10 13:10:55
在分子生物學的中心法則中，遺傳信息從DNA、RNA最后流向蛋白。基因組DNA和組蛋白上都存在可逆的表觀遺傳學修飾，這些修飾可以在不改變DNA序列的基礎上調控基因的表達，并由此決定細胞的分化和發育情況。實際上，mRNA和其他RNA上也存在類似的調控機制。
N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾，介導了超過80%的RNA堿基甲基化。這種甲基化修飾非常普遍，出現頻率大約是3-5個殘基/mRNA。研究者們已經陸續定位了哺乳動物轉錄組中的m6A，鑒定了這種動態修飾所需的“讀”、“寫”和“擦除”蛋白，并對這些蛋白進行了深入研究。
RNA甲基轉移酶METTL3通過介導m6A修飾，參與控制mRNA的生成、降解和翻譯。波士頓兒童醫院的研究團隊最近發現，METTL3會影響重要癌基因的翻譯，推動人類肺癌細胞的生長和轉移。這項研究成果前不久發表在Cell旗下的Molecular Cell雜志上。
研究顯示，METTL3在人類癌細胞中促進了特定mRNA的翻譯，包括表皮生長因子受體（EGFR）、Hippo通路效應子TAZ。METTL3的這種促進作用不依賴其催化活性和識別m6A的蛋白，而是與翻譯起始機器進行相互作用。進一步研究表明，肺腺癌存在METTL3表達水平升高，而且METTL3能促進人肺癌細胞的生長和生存，提高這些細胞的侵襲性。
近年來科學家們逐漸發現m6A修飾與多種人類疾病關系密切，但對m6A起到的具體作用還知之甚少。約翰霍普金斯大學和中山大學的研究人員發現，低氧條件通過m6A去甲基化誘導乳腺癌干細胞表型。這項研究今年三月份發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上，通訊作者是約翰霍普金斯大學醫學院的著名學者Gregg Semenza教授。中山大學第一附屬醫院的Chuanzhao Zhang是這篇文章的第一作者。
早在幾十年前人們就發現不少病毒RNA上存在m6A修飾位點，但一直不清楚m6A修飾對病毒復制有怎樣的影響。Duke大學的研究團隊今年四月在Cell Host Microbe雜志上發表文章指出，HIV-1 mRNA的m6A轉錄后修飾可以增強病毒的基因表達。HIV-1是引起艾滋病的主要病原體。
m6A修飾還被發現與干細胞多能性有關。Weizmann科學研究所和Tel Aviv大學的研究團隊，對涉及始發態調控的一些轉錄和表觀遺傳學調控子進行了siRNA篩選。他們發現，m6A轉移酶Mettl3是終結小鼠原始態多能性的一個重要調控子。這一重要發現發表在Science雜志上。
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