Cell Stem Cell：治療肌營養不良癥的新方法

日期：2016-04-22 08:51:28

杜氏肌營養不良(DMD)是最常見的一種肌營養不良癥，是主要影響男孩的毀滅性疾病。據統計，全球大約每3,600個男孩中就有一人患有這種疾病。杜氏肌營養不良中的基因突變會導致dystrophin蛋白損失，使患者出現進程性的肌無力，通常在二十多歲就會死亡。

到目前為止，對于這種疾病臨床上暫無有效治療方法，而近期來自加州大學洛杉磯分校的一組研究人員研發出了一種能最終治愈杜氏肌營養不良癥的新技術，這種干細胞基因療法適用于60%的杜氏肌營養不良癥患者。華盛頓大學干細胞和再生醫學研究所Charles E. Murry等人對這項研究進行了點評。

正常人體內，dystrophin蛋白能幫助加強和聯接肌肉纖維與細胞，因此上百個突變就會導致肌肉出現萎縮，但是60%杜氏肌營養不良癥患者體內的突變都是出現在這一基因的一個特殊熱點上。

研究人員開發了聚焦于這一熱點的平臺，他們首先從杜氏肌營養不良中心患者獲取了皮膚細胞，這些患者的突變都出現在dystrophin基因熱點。然后研究人員將這些細胞重編程，在FDA標準化研究中心中創建出了誘導多能干細胞，這種標準化中心是未來實現人體臨床實驗的重要一步。

接下來，研究人員利用新CRISPR/Cas9 技術在iPS細胞中敲除了突變，從而靶向移除了dystrophin基因的特殊特點區域，逆轉了蛋白。研究組成員將iPS細胞分化成心肌和骨骼肌細胞，然后將這些細胞移植到攜帶dystrophin突變基因的小鼠中，結果發現移植后小鼠能成功的生成人類dystrophin蛋白。

除此之外，今年還有三個獨立研究小組提供了初步的研究證據表明，通過編輯一個與肌肉功能相關的基因，修復杜氏肌營養不良癥小鼠的一些肌肉功能，可以治愈這一遺傳性疾病。

其中Christopher Nelson等人將基因編輯工具包裝到了AAV中。利用病毒來作為基因治療的傳送載體，研究人員會從病毒中除去所有有害的基因和復制基因。盡管早期的一些病毒類型因為各種原因，諸如整合到基因組中及引起一些問題或觸發免疫應答，不能很好地起作用，AAV是迄今為止已證實特殊的一類病毒。許多人都受到這一病毒的感染，AAV不致病，卻能夠非常有效地進入到細胞中。

除了CRISPR技術，巴西圣保羅大學生物科學學院（IB-USP）和美國哈佛大學等處的研究人員發現，一個叫Jagged1（簡稱JAG1）的基因，可能是開發杜氏肌營養不良癥（DMD）療法的一個靶標。

到目前為止，所有的基因療法試驗都靶定肌營養不良蛋白的編碼基因，但很少有成功的。這項研究提出了一種不同的方法，開辟了一系列新的可能性。

研究人員發現了一些候選基因，他們將結果與遺傳數據結合起來。在Ringo和Suflair中確定了一個基因組區域，與良性的臨床條件有關，并發現這個區域中的一個基因——JAG1的表達增加。這可以解釋為什么它們有更良性的疾病形式。