Science發現癌癥的攔截者

日期：2016-04-13 08:49:43

來自麻省總醫院(MGH)的研究人員發現一種免疫細胞似乎在動物模型中阻止了黑色素瘤和其他癌癥發展。這些被膜下淋巴竇(SCS)巨噬細胞在淋巴結的周圍形成了一層保護膜，擋住了輸送腫瘤組織塊，幫助癌癥生長與轉移的這些微小結構的入口。然而，這樣的SCS巨噬細胞屏障似乎是暫時性的，當腫瘤進展及響應某些癌癥治療藥物時它會發生瓦解。這一重要的研究發現發布在4月8日的《科學》（Science）雜志上。

該研究的領導者、麻省總醫院系統生物學中心的Mikael Pittet博士說：“人們通常認為腫瘤內部的巨噬細胞通過幫助形成新血管，向腫瘤細胞遞送營養物質促進了癌癥生長。我們實驗室一直在研究整個身體內腫瘤與免疫系統的溝通機制，我們尤其對了解腫瘤是否也與遠離它的巨噬細胞發生了互作感興趣。”

腫瘤將分子信號傳遞給免疫細胞的一種潛在方式就是利用腫瘤衍生胞外囊泡(tEVs)，眾所周知tEVs可以結合并激活許多不同的細胞類型。盡管可以通過檢測tEV水平來預測治療反應與生存，但在活體動物中評估tEVs的影響卻很困難。這一MGH研究小組以一種新方式結合遺傳與成像方法追蹤了tEVs和它們的靶標。

在經遺傳改造、腫瘤細胞能夠生成帶有一種發光標記物的tEVs的小鼠中，研究人員證實tEVs可以離開腫瘤，遷移至全身，并發現它們大多數高度集中于附近的淋巴結處，這些tEVs是通過淋巴管運送到此處的。在另一組攜帶不同受體蛋白的黑色素瘤小鼠中，研究小組發現tEVs主要與SCS巨噬細胞互作，SCS巨噬細胞在環繞淋巴結的纖維包膜內直接形成了一個細胞層。

為了確定小鼠中的觀察結果與人類疾病是否相關，研究人員檢測了來自13名黑色素瘤患者的無癌前哨淋巴結——它們最靠近腫瘤，預計腫瘤最早擴散至此。盡管已經證實了這些淋巴結自身沒有黑色素瘤，研究人員卻在90%患者淋巴結周圍的SCS巨噬細胞中發現了黑色素瘤源性物質。在這些巨噬細胞中存在的腫瘤源性物質并未反映原發腫瘤進展情況。

進一步的實驗發現，在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中SCS巨噬細胞發揮了腫瘤抑制作用。這與腫瘤內部通常促癌的巨噬細胞形成了鮮明的對比。盡管當前的研究表明，SCS巨噬細胞通過限制tEVs擴散抑制了癌癥，隨著腫瘤的生長淋巴結周圍的SCS巨噬細胞密度開始降低。化療及一些免疫治療藥物也被發現可以破壞這一SCS巨噬細胞屏障。一旦tEVs進入淋巴結中，它們會結合B細胞，隨后B細胞生成一些抗體加速腫瘤生長。

Pittet說：“由于當前人們對開發出一些治療方法來耗盡腫瘤內部的促腫瘤巨噬細胞感興趣，確定這些治療是否也會影響保護性的SCS巨噬細胞可能是很有價值的。最好的結果有可能是在除去腫瘤內部巨噬細胞促腫瘤活性的同時，保留SCS巨噬細胞的抑制腫瘤活性。確定是否可以強化SCS巨噬細胞來阻止tEVs傳送進入淋巴結，及更好地認識tEV激活B細胞促進癌癥生長的機制也將很有用。”

巨噬細胞是存在于血液、淋巴和所有哺乳動物組織類型中的吞噬細胞。它們在正常發育、體內平衡、組織修復和對病原體的免疫反應中起很多不同作用。它們的多樣性意味著，幾乎每一種人類疾病都涉及它們，它們也是主要治療目標，因為它們的功能可以被加強或抑制，以改變疾病的結果。

當我們的器官老化或損傷時，它們的更新通常依賴于組織中少量的干細胞，因為絕大多數分化細胞都喪失了分裂及生成新細胞的能力。由德國Max Delbrück分子醫學中心(MDC)和法國國立馬賽免疫學中心(CIML)的Michael Sieweke領導的一個研究小組現在揭示了一種特化免疫細胞——人類巨噬細胞幾乎能無限分裂與自我更新的機制。這一研究發現發布在2016年1月的Science雜志上。

擁有健康的腸道很可能依賴于維持免疫細胞和腸壁干細胞之間的復雜信號舞蹈。Buck研究所的科學家們說，巨噬細胞與干細胞之間的相互作用受損，有可能在諸如腸易激綜合癥（IBS）、腸漏癥(leaky gut)和大腸癌一類的人類腸道疾病中發揮了作用。這一研究發現發布在2015年5月25日額Nature Cell Biology雜志上。

肺結核（TB）進入人體遇到的第一道防線就是巨噬細胞，這些細胞能吞噬致病菌并將其分解。在多數情況下巨噬細胞可以成功殺死致病菌防止TB感染，但有時TB不僅逃脫了被毀滅的命運，還會搭上巨噬細胞的順風車，進一步擴散到宿主機體的深處。2016年3月Cell雜志發表的一項新研究表明，吸煙會阻塞關鍵的免疫細胞，延緩它們的行動，阻礙它們對抗感染的能力。正因如此，吸煙者往往面臨更大的肺結核風險，感染后的病情也更為嚴重。