Cell封面故事：癌癥的定時炸彈

日期：2016-04-11 08:53:07

一項新研究表明，晝夜節律環路對于急性骨髓性白血病干細胞(AML)而非健康血細胞至關重要，這為AML的治療指出了可能的信號通路。

有一句俗話叫做“時間就是一切”。對于AML來說，這句格言可能是真的。在發表于4月7日《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，由來自麻省理工學院與哈佛醫學院Broad研究所、Brigham婦女醫院(BWH)的研究人員領導的一個國際研究小組報告稱，缺失它們的內部“鐘表發條”AML干細胞不能存活。

這些稱作為晝夜節律的“發條”，充當了包括人類在內一些生物體的內部計時系統。晝夜節律可以根據大約24小時的日周期節律影響我們的睡眠/覺醒周期、代謝、激素生成和其他功能。這一周期的運轉與環境條件如光線和溫度相一致。

醫學界很久以前就認識到了這些晝夜節律的存在。在過去的半個世紀，科學家們已經繪制出了一些維持這些發條運轉的遺傳回路。但還不清楚這一回路是否在每個細胞中都活化，或這種活性在癌細胞與健康細胞之間的差異程度。新研究發現晝夜節律回路在健康和癌性造血干細胞中均起作用。有意思地是，破壞這一回路（破壞“發條”的齒輪）會損害AML細胞的活力，而健康血細胞則未受損傷。

研究小組是在篩查白血病細胞生存必不可少的基因活性時獲得這一研究發現的。

論文的資深作者、Broad研究所成員Benjamin Ebert,說：“Broad研究所Klarman細胞觀測臺的一項計劃打算探究白血病干細胞的這一回路。我們與Broad研究所遺傳干擾平臺合作完成了一項遺傳篩查，以鑒別出對AML干細胞旺盛生成必不可少的一組基因。”

令他們吃驚地是，在這些篩查中得分的兩個基因是Clock和Bmal1——已知這些基因在一個復合物中協同作用調控了機體的晝夜節律。

論文的第一作者、Ebert實驗室研究生Rishi Puram解釋道：“在鑒別出Clock和Bmal1是我們遺傳篩查的命中基因后，我們對此感興趣的原因在于對于晝夜節律在白血病中的作用尚未有人進行過深入的研究。我們看到了一個發現某些新生物學的機會。”

在利用其他的方法（包括短發夾RNAs、CRISPR/Cas9和化學小分子）證實這些研究結果后，研究小組利用了一種只有血細胞內刪除掉Bmal1 基因的“基因敲除”小鼠模型。該研究小組發現，盡管AML細胞需要Bmal1實現生長，正常造血干細胞在Bmal1不表達的條件下也可以存活。

“我們的研究表明，白血病細胞更依賴于晝夜節律回路：這兩個基因表達對于白血病細胞的生存至關重要，而正常造血干細胞沒有它也能存活。這正是我們在癌癥生物學中尋找的——癌細胞與正常細胞的相對依賴性。這種依賴性可以成為一種治療靶標，”Ebert說。

盡管研究人員強調還未確定是否可以利用這種依賴進行治療，這些研究結果為未來的研究提供了誘人的可能性。

Puram說：“下一步是確定通過用一種藥物直接擾亂這一信號通路，或通過在一天中AML細胞尤其易受傷害的時候按劑量給予化療藥物——這種方法叫做‘時間療法’，來操控這一晝夜節律是否具有治療作用。”時間療法已在其他一些癌癥類型，如胃腸癌和乳腺癌中顯示出前景，但尚未證實對白血病有效。新研究結果提供了晝夜節律回路在AML中作用的一些重要見解，表明某一天時間療法可作為AML或其他血癌患者一種有用的治療方法。

Puram說：“鑒于我們的研究發現表明在AML中晝夜節律回路完好，白血病細胞中的這種基因表達在一天里周期性變化，這肯定值得去探索。我們是否能夠利用它來實現治療是我們一路向前有興趣調查的一個問題。”

AML是一種骨髓性白細胞(而非淋巴性白細胞)異常增殖的血癌。其特點是骨髓內異常細胞的快速增殖而影響了正常血細胞的產生。AML是成年人最常見的急性白血病。

2015年11月，上海交通大學醫學院瑞金醫院的陳賽娟院士及同事們，在《Frontiers of Medicine》雜志上發表了一篇重要的綜述文章，指出突變的DNA甲基化調控因子賦予了造血干細胞白血病前期干細胞（preleukemic stem cell，pre-LSCs）特性，是白血病發病和復發的必要條件，由此提出了白血病一種有前景的治療新策略。

BRD4抑制劑是當前進入臨床試驗評估的最有前景的癌癥治療新藥之一。在發表于2015年9月Nature雜志上的一項研究中，來自奧地利分子病理學研究所(IMP)和維也納Boehringer Ingelheim生物制藥公司的一個研究人員小組，揭示出了白血病AML可以逃避BRD4致命抑制效應的機制。了解這一適應過程可幫助開發出序貫療法來打敗耐藥白血病。