腫瘤產(chǎn)生耐藥性有“幫兇”

日期：2016-04-11 08:52:49

最新一項研究發(fā)現(xiàn)，癌癥可以通過“竊取”附近組織的血管，而對治療產(chǎn)生抵抗。這項重要的新研究首次表明，隨著時間的推移，腫瘤可學(xué)會“竊取”周圍組織的正常血管，而對藥物產(chǎn)生耐藥性，研究人員將這個過程稱為“血管選定（vessel co-option）”。

新血管生長的過程——血管生成（angiogenesis），對于癌癥生長是很重要的，已有研究機構(gòu)開發(fā)出一些抗血管生成藥物來對抗它。然而，癌癥往往會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性，但是究竟是通過何種機制，到目前為止都知之甚少。

在這項研究中，英國癌癥研究所和多倫多大學(xué)Sunnybrook研究所的研究人員表明，我們可以通過設(shè)計新的療法阻斷血管選定和血管生成，來治療癌癥。這可能比現(xiàn)有的治療方法（只阻止血管生成）更為有效。

該研究結(jié)果發(fā)表在4月7日的《Journal of the National Cancer Institute》雜志，是由加拿大衛(wèi)生研究院、全球癌癥研究、加拿大肝癌癥和乳腺癌基金會資助支持的。

在這項研究中，科學(xué)家們用小鼠來檢測，一種類型的肝癌（稱為肝細(xì)胞癌）如何對一種叫做索拉非尼的抗血管生成藥物產(chǎn)生了耐藥性。他們發(fā)現(xiàn)，對治療產(chǎn)生反應(yīng)的腫瘤，最初主要依賴自己的血管生長，但是通過主動“竊取”肝臟已有的正常血管，可對治療產(chǎn)生耐藥性。

研究人員認(rèn)為，他們的研究不僅影響肝癌的治療，而且對其他類型的癌癥（包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性腸癌）也有影響。英國癌癥研究所的科學(xué)家們正在調(diào)查這一研究結(jié)果，是否對這些其他類型癌癥有影響。

有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，到“血管選定”這個過程的切換是可逆的。在停止治療后，腫瘤會轉(zhuǎn)回到使用血管生成——從而對“為什么有些病人在停止治療一段時候后，可以再次對相同的抗血管生成藥物產(chǎn)生反應(yīng)”提供了一個可能的解釋。

因為沒有現(xiàn)成的藥物可靶定血管選定，研究人員還進(jìn)行了實驗，以確定血管選定是如何起作用的。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞竊取血管時可增加它們移動的能力，從而表明，靶定癌細(xì)胞的運動，可以用來阻止血管選定。

本文共同作者、英國癌癥研究所腫瘤生物學(xué)團隊帶頭人Andrew Reynolds博士說：“我們的研究首次表明，癌癥可以通過積極選擇附近組織的血管，對治療產(chǎn)生適應(yīng)性，從而作為一種耐藥機制。”

“在未來，我們希望我們的結(jié)果將促使開發(fā)新的藥物，靶定血管選定。我們相信，當(dāng)旨在靶定血管選定過程的藥物，與現(xiàn)有的、阻斷心血管生長的療法結(jié)合使用時，可能會特別有效。雖然目前的研究都集中在小鼠肝癌，但是我們也正在調(diào)查，我們的結(jié)果是否與乳腺癌和腸癌患者相關(guān)。我們的研究還強調(diào)了進(jìn)一步研究的重要性，以便更好地理解血管選定過程，這似乎在腫瘤生長過程中發(fā)揮重要作用，但對其的研究相對較少”。

多倫多大學(xué)Sunnybrook研究所的Robert Kerbel教授和本文第一作者Elizabeth Kuczynski表示：“這項工作是一項跨國際和多學(xué)科的協(xié)作。通過與英國的Reynolds和比利時的Vermeulen博士以及多倫多的Yousef、Foster博士合作，我們將分子和細(xì)胞生物學(xué)、病理學(xué)和影像學(xué)的專業(yè)知識相結(jié)合，以解決一個關(guān)鍵問題。結(jié)果，我們得到了重要的信息，最終將帶來改善的抗癌療法。”

乳腺癌研究的高級研究通信官Katie Goates說：“關(guān)于‘癌癥如何盜取附近血管來抵抗癌癥治療’的新見解，對于很多疾病領(lǐng)域都可能是重要的。我們希望，現(xiàn)在可以利用這方面的知識，并應(yīng)用于減緩乳腺癌的傳播。如果我們能在腫瘤原發(fā)部位——在那里它們變得不可治愈——阻止乳腺癌蔓延，我們最終就能夠阻止女性被這可怕的疾病奪去生命。”

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細(xì)胞防止基因突變。這些腫瘤當(dāng)中有許多會對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。去年10月份，麻省理工學(xué)院（MIT）的癌癥生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象是如何發(fā)生的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer Cell》。2014年3月，由美國特拉華大學(xué)化學(xué)和生物化學(xué)系的莊志豪博士帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，一個去泛素化酶（deubiquitinase，DUB）復(fù)合物——USP1-UAF1，可能是DNA損傷反應(yīng)的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并且可能是克服鉑對某些抗癌藥物耐藥性的一個靶點。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Chemical Biology》雜志。