推動癌癥發展的RNA結合蛋白

日期：2016-03-15 09:33:46

最近，一項關于白血病細胞基因表達的研究，發現了一種RNA結合蛋白，在推動癌癥的發展過程中起著重要的作用。該蛋白通?；钴S在胎兒組織，在成年人體內是關閉的，但它在一些癌細胞中被再度活化。這種表達模式使它成為抗癌藥物的一個有吸引力的靶標，因為阻斷它的活動，不太可能造成嚴重的副作用。

這項新的研究，發表在3月14日的《Journal of Clinical Investigation》雜志上，集中在一種特別具有侵襲性的B細胞急性淋巴細胞白血?。?span lang="EN-US">ALL）——在兒童和青少年中最常見的白血病類型。由加州大學圣克魯斯（UC Santa）和加州大學洛杉磯分校（UCLA）的科學家帶領的一個研究團隊，發現一種RNA結合蛋白（被稱為IGF2BP3）在這組B-ALL患者的癌細胞中是過剩的。

本文共同作者、UC Santa Cruz分子、細胞和發育生物學副教授Jeremy Sanford指出：“這個蛋白——IFG2BP3，與許多類型的惡性腫瘤和預后較差有關。這項研究令人興奮的地方在于，它超越了相關性，并顯示出因果關系，因為我們首次證明，這種蛋白質的異常表達足以誘導病變。”

研究人員鑒定了由這種RNA結合蛋白直接調控的基因，其中許多基因被證明是與癌癥相關的癌基因。特別是，該蛋白可提高一個已充分了解的基因（稱為MYC）的表達，反過來這又調控大量與細胞增殖相關的基因的表達。

與參與基因活性調控的其他蛋白相比，RNA結合蛋白還沒有得到很好的研究。當一個基因被打開或“表達”的時候，一個RNA拷貝是由該基因的DNA序列組成的，然后，這種“信使RNA”攜帶的遺傳密碼，被翻譯成一種蛋白質，行使一些細胞功能。許多因子參與調控哪些基因轉錄成信使RNA以及何時轉錄，但是RNA結合蛋白質可與信使RNA本身相互作用，來調控轉錄后已發生的基因表達?？茖W家們才剛剛開始揭開這種基因表達轉錄后調控的復雜性。

Sanford說，在IGF2BP3與B細胞白血病的情況下，RNA結合蛋白的整體效果是，通過改變大量基因的表達，促進B細胞的增殖。

白血病起始于骨髓中的造血干細胞，會導致所有不同類型的成熟血細胞。各種各樣的基因改變會致使異常的白細胞發生增殖，并排擠出正常的血細胞。Sanford在加州大學洛杉磯分校的合作者Dinesh Rao，正在研究涉及混合系白血?。?span lang="EN-US">MLL）基因的染色體重排的B-ALL案例，這種類型的白血病占B-ALL的百分之5，患者預后差，治療后早期復發的風險增加。

在Rao的實驗室將IGF2BP3確定為這些病例中最失調的基因之一后，他們開始與Sanford實驗室合作，找出哪些基因由IGF2BP3直接調控。Sanford和Rao自從本科時就是朋友，Rao知道，Sanford的實驗室是少數使用一項“可捕捉與特定蛋白結合的RNA分子”的技術的實驗室之一。該技術稱為單核苷酸分辨率交聯免疫沉淀（iCLIP），使Sanford的實驗室能夠在兩個B-ALL細胞系中鑒定幾百個RNA轉錄本中的IGF2BP3結合位點。他們還發現，IGF2BP3可增強MYC和其他癌基因在造血干細胞中的表達。