抗“超級細菌”感染的藥物作用新靶點

日期：2016-02-03 09:28:11

經過近4年的聯合攻關，華東理工大學藥學院李劍課題組與中國科學院上海藥物研究所藍樂夫課題組、湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司許勇總經理等通力合作，成功發現一個抗耐藥金黃色葡萄球菌感染的藥物作用新靶點−CrtN蛋白，并首次發現抗真菌老藥萘替芬，通過靶向CrtN發揮抗耐藥金黃色葡萄球菌藥效。相關研究論文“Small-molecule targeting of a diapophytoenedesaturase inhibitsS. aureusvirulence”于2016年1月18日在線發表在Nature Chemical Biology雜志上。該研究得到了國家自然科學基金優秀青年科學基金（資助號：21222211）和面上項目（資助號：21472207）等項目的支持。

金黃色葡萄球菌（金葡菌）是一種重要的人類病原菌，可引起致死性的感染。目前，抗生素是治療金葡菌感染的常用藥物，它通過直接抑制細菌的生長或者直接殺死細菌來達到臨床治療的效果。然而，抗生素在發揮其療效的同時也給予細菌強大的選擇壓力，并催生、富集了耐藥性菌株。伴隨著抗生素的廣泛使用，許多金葡菌表現出抗生素的耐藥性。其中，耐甲氧西林的金葡菌(Methicillin-resistantS. aureus，MRSA)呈多藥耐藥，也稱超級細菌，給臨床抗感染治療帶來很大的困難。從發現至今，MRSA的感染迅速擴散，幾乎遍及全球，并已超過乙肝和艾滋病，被列為世界三大最難解決感染性疾患的首位。

在金葡菌感染的發生、發展過程中，金葡菌的毒力因子起著非常重要的作用。其中，金黃色色素被譽為金葡菌的“盔甲”，是決定金葡菌致病力的一個重要因子。金葡菌利用該色素來抵御外界環境中氧化應激的傷害并藉此逃逸宿主體內用以清除致病菌的先天免疫。由此，解除金葡菌的“盔甲”，免疫系統就能更有效地清除感染的金葡菌。華東理工大學藥學院李劍課題組近幾年來一直致力于老藥的二次開發研究，目前已經獨立構建了共計1400余種老藥的實體庫，通過與藥理學同行合作，發現了多種老藥的新用途。

在這項研究中，上海藥物所研究人員通過表型篩選華東理工大學李劍課題組構建的數百個老藥，發現抗真菌老藥萘替芬在納摩爾濃度的水平上能顯著抑制金葡菌金黃色色素的產生，并增加金葡菌對氧化應激、人體血液的敏感性。研究結果表明，萘替芬通過競爭性地抑制金葡菌的金黃色色素生物合成通路關鍵催化酶CrtN蛋白（Diapophytoenedesaturase，簡稱CrtN）的功能，從而阻斷了金黃色色素的合成，由此降低了金葡菌Newman菌株對小鼠的致病能力。隨后，研究人員發現CrtN基因對一系列金葡菌菌株（包括臨床分離的MRSA菌株）的致病力均具有重要的促進作用。相應地，CrtN抑制劑（萘替芬）可有效地抑制重要的臨床分離MRSA菌株，如Mu50和USA400 MW2等“超級細菌”對小鼠的感染。基于萘替芬的分子結構，李劍課題組進一步通過系統的藥物化學研究，成功發現了新穎結構的、具有更強CrtN和色素抑制活性的衍生物。

這項研究揭示了金葡菌金黃色色素合成途徑中的CrtN蛋白是一個具有良好成藥性的抗耐藥金葡菌感染分子靶點，為抗生素替代品，特別是抗致病力藥物的研究及開發提供了嶄新的切入點。同時，該研究也表明了已上市藥物萘替芬及其類似物有望發展成為新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染藥物，起到“一箭雙雕”的治療效果。

目前，本研究成果已成功實施轉讓，相關的2項專利(CN104055756A和WO20151883096)于2015年11月，授予湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司以獨占許可的方式在專利申請國和有效期內實施上述兩項專利。湯森路透(Thomson Reuters)在Bioworld Today每日要聞中以“抗真菌老藥也許可以解決抗生素多藥耐藥難題”（Antifungal drug could prove answer to multidrug resistance）為題報道了該研究工作，認為“目前急需開發出新型的抗金葡菌感染藥物，這是一個及時的發現”。