PNAS：科學家發現新的致癌機制

日期：2016-02-03 09:27:07

最近，美國印第安那大學（IU）的一項研究，確定了一種遺傳機制，可能引發某些致癌的基因突變。這項研究結果發表在今天的《PNAS》雜志，發現APOBEC3G酶——當良性腫瘤細胞轉化為擴散性惡性腫瘤時某些突變的觸發因子，在DNA復制過程中似乎通過使一些基因突變而產生這些有害的變化。

這項研究是在大腸桿菌中進行的，得到了美國陸軍研究辦公室的部分資助。印第安納大學Bloomington藝術和科學學院生物系的Patricia Foster教授，是這項研究的資深作者。這項研究還得到了韋恩州立大學醫學院研究人員的支持，他們提供了專業的APOBEC3G知識并幫助分析數據。

Foster說：“許多腫瘤在其生長過程中積累了突變，這會導致隨后出現某些特征，允許腫瘤的轉移。根據我們細菌研究中的結果，我們認為，APOBEC酶家族在這些腫瘤的快速生長過程中特別產生了一些這樣的突變。”

這些結果可能會對個性化醫學產生影響。例如，我們可以通過使用目前的基因測序技術，來確定可能容易受到這種酶攻擊的腫瘤，治療這些腫瘤的醫生可能想要探索暫時抑制這種酶的表達。

研究基因的一種重要生物——大腸桿菌，可以讓科學家們在相對短的時間跨度觀察到幾千代的遺傳改變。這些結果也適用于人類和細菌，因為DNA復制的基本機制在所有物種之間是相同的。

通常， APOBEC酶家族通過驅動免疫細胞中的一些變化，幫助防御病毒（可能包括艾滋病毒），而在人類免疫系統中起著重要的作用。但是，IU科學家發現，這個酶家族的有害影響，起因于細胞分裂期間雙鏈DNA分子分解成兩條鏈的復雜方式，在細胞分裂期間，每個雙鏈DNA分子的兩條鏈必須解開才能復制，暫時分成兩條單鏈DNA，作為新的復制模板。所有DNA鏈包含四種化學物質，或堿基：胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）。Foster說，這些成對的化學物質必須被分成兩半才能被復制，其中一條單鏈DNA稱為滯后鏈模板，易受到遺傳變異的影響。

這種“裝備缺口”發生的原因是，建立一條DNA新鏈的酶——被稱為DNA聚合酶，在復制期間必須千遍萬遍反復穿過滯后鏈模板上的核酸堿基。這些聚合酶中的每一種“快速移動”，都會產生一段較長的DNA，暫時保留為一條單鏈。相比較引導鏈模板來說，這個復雜過程向滯后鏈模板中引入了更多的誤差。

APOBEC酶家族驅動突變的機制是胞嘧啶脫氨作用。但是，在DNA復制過程中，當胸腺嘧啶“T”取代胞嘧啶時，如果存在尿嘧啶，就可能導致錯誤。APOBEC酶可特異性靶定單鏈DNA中的C用于脫氨。

在這項研究中，這種酶對遺傳復制的破壞性影響，也在大腸桿菌中觀察到，其去除危險尿嘧啶的能力已被關閉。為了進行實驗，Foster的實驗室在近100天的時間內，觀察了APOBEC3G對大約50個相同大腸桿菌菌株的作用，每天包含20到30個細菌世代。隨著時間的推移，研究人員在突變DNA中檢測到了一種獨特的核苷酸模式，這段突變DNA含有三個胞核嘧啶分子（C-C-C）。這些突變存在于滯后鏈模板上的幾率，比引導鏈高出四倍。

Foster說：“這些結果強有力地表明，在DNA復制過程中當APOBEC3G攻擊胞嘧啶時會發生這些突變，而它們大部分暴露于滯后鏈模板。這種基本機制似乎在細菌和人類腫瘤細胞中是相同的。”

APOBEC3家族是近年發現的具有脫氨基作用的一類胞苷脫氨酶，APOBEC3G是其家族成員之一，被認為是機體固有免疫家族的新成員，其發現開拓了病毒學領域固有免疫防御機制研究的新方向。近期，瑞士和俄羅斯的一個科學家小組，在瑞士日內瓦大學（UNIGE）遺傳學家Sergey Nikolaev的帶領下發現，一個防御性蛋白——APOBEC，能夠利用我們DNA復制過程中的一個弱點，來誘發我們基因組中的突變。而來自加拿大多倫多大學網絡保健集團的研究人員在一項新研究中表明，乳腺癌中的APOBEC3B表達與細胞增殖密切相關。此外，他們還發現一種缺失多樣性與免疫激活有關。這些結果提供證據支持將A3B作為一種治療靶標或生物標志物。相關論文發布在《PNAS》雜志。