Science里程碑成果：沒(méi)有Y染色體，照樣能生娃
日期：2016-01-29 09:05:45
Y染色體是雄性的象征，其只存在于雄性體內(nèi)，編碼了對(duì)雄性生殖十分重要的基因。現(xiàn)在一項(xiàng)新研究證實(shí)，通過(guò)輔助生殖利用無(wú)任何Y染色體基因的雄性生殖細(xì)胞也能生成活體小鼠后代。這一研究發(fā)現(xiàn)從新角度來(lái)探討了Y染色體基因的功能及進(jìn)化。它支持了Y染色體基因可以被其他染色體上編碼的基因所替代這一假說(shuō)。
兩年前，威夷大學(xué)John A. Burns醫(yī)學(xué)院生物起源研究所教授Monika A. Ward領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，證實(shí)Y染色體只有兩個(gè)基因：睪丸決定因子Sry和精原細(xì)胞增殖因子Eif2s3y是雄性小鼠借助輔助受精生育后代所必需的。現(xiàn)在，這一研究小組與來(lái)自法國(guó)的研究人員合作，向前又跨進(jìn)了一步，生成了完全缺乏整條Y染色體的雄性小鼠。
在這項(xiàng)發(fā)表于1月29日《科學(xué)》（Science）雜志上的新研究中，Ward和同事們描述了他們構(gòu)建出“無(wú)Y染色體”雄性小鼠的過(guò)程，并確定了這些雄性小鼠產(chǎn)生生殖細(xì)胞并生育后代的能力。
研究人員首先用它的同源物，編碼在11號(hào)染色體上的直接靶基因Sox9替代了Y染色體基因Sry。在正常的情況下，Sry激活Sox9，會(huì)啟動(dòng)一連串的分子事件，最終使得具有XY染色體的胚胎發(fā)育為雄性。研究人員利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在缺乏Sry的情況下激活了Sox9。
接下來(lái)，他們用編碼在X染色體上的同源物Eif2s3x替代了第二個(gè)必需的Y染色體基因Eif2s3y。Eif2s3y和Eif2s3x屬于同一基因家族，在序列上非常相似。研究人員推測(cè)這兩個(gè)基因有可能發(fā)揮了相似的作用，兩者的總劑量至關(guān)重要。他們通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)過(guò)表達(dá)了Eif2s3x，將這一X染色體基因提高至超過(guò)X和Y染色體正常提供的劑量。在這樣的條件下，Eif2s3x接管了Eif2s3y的功能啟動(dòng)了精子發(fā)生。
最后，Ward小組同時(shí)替換了Sry和Eif2s3y，構(gòu)建出了沒(méi)有任何Y染色體DNA的XOSox9,Eif2s3x雄性小鼠。缺乏全部Y染色體基因的小鼠形成了睪丸，其中充滿了雄性生殖細(xì)胞。他們收集了圓形精子細(xì)胞，利用一種叫做圓形精子細(xì)胞注射(ROSI)的技術(shù)成功地讓卵母細(xì)胞受精。將發(fā)育胚胎移植到雌雄小鼠代孕母親體內(nèi)，就生成了活體小鼠后代。
“無(wú)Y染色體”雄性小鼠的后代健康且擁有正常的壽命。“無(wú)Y染色體”雄性小鼠的女兒和外孫都具有生育能力，無(wú)需進(jìn)一步的技術(shù)干預(yù)自身具有生殖能力。Ward研究小組利用ROSI生成了連續(xù)三代的“無(wú)Y染色體”雄性小鼠，證實(shí)無(wú)Y染色體基因的雄性小鼠在技術(shù)輔助下能夠多次繁殖。
Ward說(shuō)：“在小鼠和人類中，大多數(shù)的小鼠Y染色體基因是成熟精子發(fā)育和正常受精的必要條件。但談到輔助生殖，現(xiàn)在我們證實(shí)在小鼠中Y染色體的貢獻(xiàn)并不是必需的。”
這項(xiàng)研究提供了有關(guān)Y染色體基因功能和進(jìn)化的一些重要新見(jiàn)解。它支持了Y染色體基因與其他染色體上編碼的同源基因之間存在功能冗余這一觀點(diǎn)。Ward說(shuō)：“這是個(gè)好消息。因?yàn)樗砻髁嘶蚪M中有一些后備策略，在正常情況下沉默的這些策略在某些情況下能夠接管對(duì)應(yīng)功能。我們通過(guò)基因組操控揭示了兩個(gè)這樣的策略。目前尚不知道，在沒(méi)有人類的幫助下，響應(yīng)環(huán)境改變是否可以激活這樣的替代信號(hào)通路。但這是肯定有可能的，并且已經(jīng)發(fā)生在了缺失Y染色體的兩個(gè)嚙齒動(dòng)物物種上。”
輔助生殖技術(shù)（ART）的發(fā)展使得能夠利用不能游動(dòng)的、無(wú)活性或不成熟的生殖細(xì)胞，繞過(guò)各種正常的受精步驟。
最新的研究和Ward以往的研究報(bào)告均支持了在小鼠中ROSI是成功且有效的ART形式。在人類中，ROSI還處于實(shí)驗(yàn)階段，是因?yàn)槿藗儞?dān)憂注射不成熟的生殖細(xì)胞的安全性及其他的技術(shù)困難。研究人員希望在小鼠研究中取得的成功可以促使重新評(píng)估人類ROSI是否適合成為未來(lái)攻克雄性不育的一種治療方案。
近年來(lái)，科學(xué)家在對(duì)Y染色體的研究中取得了不少引人注目的成果。2014年12月來(lái)自瑞典烏普薩拉大學(xué)等處的研究人員指出有抽煙習(xí)慣的男性比非煙民男性，Y染色體丟失的幾率要高三倍。這一發(fā)現(xiàn)也許解釋了對(duì)于大部分癌癥來(lái)說(shuō)，為何男性比女性患癌幾率和癌癥死亡幾率都要高，而且抽煙為何對(duì)男性的影響，要比對(duì)女性的影響大。
2014年11月，Whitehead研究所的科學(xué)家們對(duì)小鼠的Y染色體進(jìn)行了一次詳盡的測(cè)序，揭露了這種數(shù)量驚人且生物學(xué)復(fù)雜的動(dòng)物，同時(shí)提供了一些有關(guān)哺乳動(dòng)物性染色體間激烈的霸主之爭(zhēng)的獨(dú)特的見(jiàn)解。
