糖尿病藥物二甲雙胍如何抑癌？

日期：2016-01-18 09:18:46

二甲雙胍是一類雙胍類口服降血糖藥，特別適合于用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的II型糖尿病，也就是肥胖II型糖尿病。近年來的研究表明二甲雙胍與某些抗癌特性有關聯，回訪調查也表明這種廣泛應用的糖尿病藥物可以使某些癌癥患者受益。但是為何二甲雙胍如何能抗擊癌癥，科學家們至今還不是十分清楚。

最近，美國麻省總醫院（MGH）的研究人員，發現了“糖尿病藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進展”這種能力背后的一種新機制。他們在《PLOS ONE》雜志上發表的一項研究指出，二甲雙胍可降低最常見形式胰腺癌的炎癥和纖維化特征。他們在細胞和動物模型以及病人腫瘤樣本中的研究結果也表明，這種有益效果可能在超重和肥胖患者中最為普遍。

本文共同資深作者、麻省總醫院放射腫瘤學系Steele腫瘤生物學實驗室的Dai Fukumura博士指出：“我們發現，二甲雙胍可通過抑制胰腺星狀細胞的激活，緩解粘連生成——致密結締組織和腫瘤相關免疫細胞的一種積累，是胰腺癌的一個標志，胰腺星狀細胞的作用是通過將免疫細胞重編程為減少炎癥而產生細胞外基質。我們還發現，這些影響只有在超重或肥胖的患者中才是顯而易見的，這些患者的腫瘤纖維化似乎更強。”

這項研究主要集中在胰腺導管腺癌——胰腺癌最常見的形式，在美國這種疾病每年導致將近40000人死亡。診斷為胰腺癌的患者當中有一半的人屬于超重或肥胖，多達百分之80的人患有2型糖尿病或胰島素抵抗。服用二甲雙胍（2型糖尿病的一種常用通用藥物）的糖尿病患者，已知患上胰腺癌的風險降低，在患上腫瘤的患者當中，服用該藥可能會降低死亡風險。但在當前的研究中，二甲雙胍對抗胰腺癌的作用機制尚不清楚，對二甲雙胍反應的潛在生物標志物尚沒有報道。

在這項研究中，研究人員首先發現，與那些沒有服用糖尿病藥物的患者相比，在服用二甲雙胍的超重或肥胖患者中，透明質酸（細胞外基質的一種成分）的水平降低了百分之30。在胰腺癌的肥胖動物模型中，那些服用二甲雙胍的動物，透明質酸和膠原蛋白-1的表達下降，具有更少活化的胰腺星狀細胞（PSC）。在人工培養細胞中的研究，鑒定了二甲雙胍降低PSCs產生透明質酸和膠原蛋白-1、并阻止腫瘤相關巨噬細胞（可增加炎性環境）招募的信號轉導通路。

在肥胖小鼠模型中，研究人員發現，二甲雙胍治療可使腫瘤相關巨噬細胞的水平降低百分之60，并使參與腫瘤組織細胞外基質重建的一些基因的表達降低。接受二甲雙胍治療動的物腫瘤細胞，在上皮間質轉變（EMT）這個細胞特征的轉移相關變化、以及總體轉移水平上也有所減少。二甲雙胍對腫瘤產生的這些影響，似乎不依賴于藥物對代謝途徑（參與糖代謝和體重）的影響。

本文共同資深作者、Steele實驗室主任Rakesh K. Jain指出：“目前，有200項臨床試驗正在在糖尿病和非糖尿病患者中進行，以探究二甲雙胍對腫瘤的影響。了解二甲雙胍對胰腺癌和其他癌癥的影響背后的機制，可以幫助我們識別某些生物標志物——如病人體重和腫瘤纖維化增強，用來識別最能從二甲雙胍治療受益的患者。”

關于二甲雙胍如何能抗擊癌癥，科學家們進行了大量的調查研究。在2014年3月份，在著名期刊《Nature》雜志發表的一項研究中，來自美國Whitehead研究所的科學家們致力于解開這一謎團，他們確定了一條重要的線粒體信號通路，可使得癌細胞能夠在低葡萄糖環境中存活。通過尋找這一信號通路發生缺陷，或者葡萄糖利用受損的癌細胞，科學家們可以預測哪些腫瘤將會對已知抑制這一線粒體信號通路的糖尿病藥物敏感。（Nature解開糖尿病藥物抗癌之謎）在2014年1月27日，知名雜志《PNAS》也發表了日本岡山大學的一項研究，發現二甲雙胍能增加CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的數量，從而阻止了之后CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的免疫耗盡，表現出了對小鼠的腫瘤的一種抗癌效應。