埃博拉病毒研究中取得重大突破

日期：2016-01-18 09:18:30

埃博拉病毒是引起人和靈長類動物發病且致死率很高的生物安全四級（Biosafety Level 4）烈性病毒。據世界衛生組織統計，自1976年首次被發現至今，埃博拉病毒已經在非洲肆虐了近40年；2014年3月開始，一場以幾內亞、利比里亞和塞拉利昂為中心的扎伊爾型埃博拉病毒疫情迅速在整個西非蔓延開來，共導致了28000多人感染，死亡人數接近11000人。

2016年1月15日，國際學術期刊Cell 在線發表中國科學院微生物研究所、中國疾病預防控制中心高福研究團隊的文章Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1（《埃博拉病毒糖蛋白結合內吞體受體NPC1的分子機制》），從分子水平闡釋了一種新的病毒膜融合激發機制（第五種機制），這種新型機制與之前病毒學家們熟知的四種病毒膜融合激發機制都大為不同，成為近年來國際病毒學領域的一大突破；該研究為抗病毒藥物設計提供了新靶點。

該研究加深了人們對埃博拉病毒入侵機制的認識，為應對埃博拉病毒病疫情及防控提供重要的理論基礎。

2014年，埃博拉疫情在西非爆發，中國政府派出首批62名工作人員組成首批移動實驗室檢測隊出征塞拉利昂，高福受命任中國CDC實驗室檢測隊前方工作組副組長，主要負責與國際組織的溝通、外聯等工作，工作期間在《科學》（Science）雜志上發表了題為On the ground in Sierra Leone（《行走在塞拉利昂大地上》）的現場工作紀實文章，并隨后在《自然》（Nature）雜志上發表埃博拉病毒基因進化重大研究成果。

埃博拉病毒是一類囊膜病毒，其對宿主的入侵可以分成兩個重要步驟，首先是病毒粘附到宿主細胞膜表面，然后是病毒通過細胞內吞進入細胞內部，形成內吞體，在內吞體內，病毒發生膜融合過程，釋放自身遺傳物質。

人的TIM分子是一類廣泛分布于免疫細胞上的免疫分子，在過敏反應、哮喘、移植耐受以及自身免疫等免疫應答調節中發揮著重要作用。前不久，高福團隊的研究發現，人TIM分子不與埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白直接相互作用，而是通過結合病毒囊膜上的磷脂酰絲氨酸分子來促進病毒感染。該成果以《埃博拉病毒入侵：人TIM分子的結構與結合PS的分子基礎》為題發表在《科學通報》上，同時被該雜志收錄為2015年第35期的封面文章。

在此基礎上，高福團隊進一步探索埃博拉病毒進入細胞后在內吞體里發生的入侵機制。前人研究發現內吞體膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必需的，但是NPC1分子如何介導病毒入侵卻一直是個未解之謎。NPC1分子是負責膽固醇轉運的多次跨膜蛋白，具有三個大的腔內結構域（A，C和I）。埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在內吞體里經過宿主蛋白酶Cathepsin的酶切處理，變成激活態糖蛋白，暴露出受體結合位點與NPC1分子的腔內結構域C發生相互作用，從而啟動后續的病毒膜融合過程，實現病毒的感染生活史。該研究團隊率先解析了NPC1分子的腔內結構域C的三維結構，發現其具有一個由α螺旋和β折疊組成的球狀核心結構域和兩個突出來的環狀結構。隨后，研究人員解析出激活態糖蛋白與腔內結構域C的復合物三維結構，發現結構域C主要利用兩個突出來的環狀結構插入激活態糖蛋白頭部的疏水凹槽里，從而發生相互作用。這一重大發現預示著人們能夠針對激活態糖蛋白頭部的疏水凹槽設計小分子或多肽抑制劑，來阻斷埃博拉病毒的入侵過程。進一步的分析發現，激活態糖蛋白與腔內結構域C結合后，會發生構象變化，使得糖蛋白的融合肽更容易暴露出來，插入內吞體膜上，從而啟動膜融合過程。