Cell揭秘癌細胞分子“爆炸”背后的事件

日期：2015-12-22 08:53:16

自從科學家們開始測序癌細胞基因組，他們注意到了一種奇怪的模式。在許多不同類型的癌癥中，細胞內某條染色體的一部分看起來好像被粉碎以后，再錯誤地拼合到了一起，導致了多種突變。多年來，這一現象一直讓科學家們感到困惑。來自洛克菲勒大學的一項新研究為作為癌癥前兆的這種奇怪的分子爆炸提供了一種解釋。

該研究的領導者、細胞生物學和遺傳學實驗室主任及教授Titia de Lange說：“‘老’的癌癥觀點認為，是由于在發生第一個有害突變后，出現了第二個突變，第三個突變以此類推，直至細胞分裂失控，導致了癌癥。這是一個關于癌癥產生的全新觀點——一個炸彈在染色體的局部爆炸，你可以同時獲得多個突變，這些新研究結果揭示了這一爆炸背后的分子細節。

這項發布在12月17日《細胞》（Cell）雜志上的研究，描述了導致這一染色體碎裂（chromothripsis）現象的分子事件。這些有關染色體碎裂起源的新認識源自對另一個導致癌癥的分子事件——端粒危機的調查。

端粒危機發生在由于細胞分裂，染色體末端的保護帽——端粒變短之時。隨著端粒中的DNA越來越少，阻止分開的染色體相互連接變得越來越難。如果這些異常的細胞存活下來繼續分裂，它們就會引起癌癥。

研究人員通過阻斷阻止端粒融合的蛋白質復合物，使得保護細胞避免癌變的某些分子信號通路喪失功能，在人類細胞中重建出了端粒危機。第一作者、de Lange實驗室博士后John Maciejowski拍攝了后續發生的事件。

長期以來研究人員認為，端粒處融合在一起的兩條染色體，在細胞分裂過程中最終會分離開。但在新研究中研究人員發現根本不是那么一回事。具有融合染色體的細胞會在它們的染色體連接到一起的情況下繼續分裂。一旦完成分裂，新子細胞設法遠離彼此時，它們共享的染色體片段會拉伸，形成所謂的一種染色質橋。

de Lange說：“我認為它就像是被夾在中間的一個氣球，兩個外部圓環正在脫離彼此。或就像一場拔河比賽，每個細胞代表比賽雙方，繩子被拉伸、拉伸再拉伸。”染色體橋可達到0.2毫米——這是在細胞水平上前所未聞的尺寸。

最終，一種設計來靶向不利DNA，如病毒DNA的酶毀掉了這一染色質橋。在這里，研究人員獲得了一個驚喜的發現——降解這一染色質橋DNA的酶TREX1正常存在于細胞核外。但當兩個連著的細胞遠離彼此時，會拉伸這一染色質橋DNA，拉力造成了細胞核膜微小的撕裂，TREX1通過它進入并毀掉了染色質橋。

一旦TREX1使得染色質橋瓦解，兩個子細胞會遠離彼此。每個細胞攜帶著這一染色質橋的一些DNA片段，隨后細胞設法將這些片段再度拼合到一起。一些細胞死于這一事件造成的創傷，但另一些存活下來并繼續分裂，傳播這一可能包含了洗牌部分的受損DNA，或是喪失了一些抑癌基因。換句話說，這一連串的事件造成了染色體碎裂。

“研究結果有望幫助科學家們認識致癌的早期分子事件，或有一天可以促成一些新方法來診斷早期階段的癌癥，”de Lange說。