華裔學者參與發表糖尿病重要成果
日期：2015-12-16 09:11:32
在美國，3000萬糖尿病患者中有超過四分之一的人，依靠每日注射胰島素，才能使血糖水平維持在健康的范圍內。科學家正在研究許多技術，通過增加人體自身的胰島素生產細胞——胰腺β細胞，幫助治療或可能治愈許多糖尿病患者。現在，美國哈佛大學醫學院Joslin糖尿病中心的研究人員發現，肝臟中所產生的一種關鍵蛋白，可有助于促進這些細胞的生長。
Joslin糖尿病中心胰島細胞和再生生物學部門高級研究員、哈佛醫學院醫學教授Rohit N. Kulkarni博士說：“制造更多的功能性β細胞，是治療各種糖尿病的關鍵。”如果他的團隊能夠成功使用人體血液中正常循環的蛋白質，作為β細胞的生長因子，該方法就能比一些潛在的治療方案更快地進入臨床試驗，因為它帶走了外源化合物或外源分子給身體其他組織所帶來的不確定性。”
該研究團隊在12月14日的《Cell Metabolism》雜志報道稱，在人、小鼠和斑馬魚中，一個名為serpinB1的蛋白質能顯著提高β細胞的生長。那些通過轉基因而缺乏這種蛋白的小鼠，也顯示出制造β細胞的能力減弱。此外，研究人員發現，在有胰島素抵抗（發展糖尿病的前兆）的人血液中，serpinB1的水平更高。
Kulkarni博士、本文第一作者Abdelfattah El Ouaamari博士，和他們的同事，通過遺傳工程讓一些小鼠在肝臟中產生胰島素抵抗，然后用這些小鼠開展實驗。在利用這種小鼠模型（大大提高了β細胞的生產）的早期研究中，他們發現，從肝臟釋放和循環在血液中的蛋白質，致使β細胞的增殖加強。
在目前的研究中，Joslin糖尿病中心的科學家，與太平洋西北國家實驗室的錢衛軍（Wei-Jun Qian）博士合作，分析這些小鼠血漿中和它們肝細胞周圍液體中存在的蛋白質。在兩項分析中，研究人員發現了驚人的高水平的serpinB1。該serpinB1基因也在肝細胞中高表達。
接下來，該團隊與波士頓兒童醫院的Eileen Remold-ODonnell博士合作，他對serpins的興趣由來已久，其帶領的研究小組已經建立了serpinB1蛋白的一個合成版本。當研究人員用這些蛋白孵育小鼠或人類胰島時，他們注意到，β細胞的增殖能力增強。
科學家們知道，serpinB1的一個作用是抑制彈性蛋白酶的活性——一種酶，可切割結締組織的一個組成部分。他們確定了兩種商業化的彈性蛋白酶抑制劑，并發現，這兩種化合物可增加小鼠胰島中的β細胞產量。其中一種化合物在人類胰島中也有這樣的作用。接下來，研究人員將人類胰島，連同一個微泵（可釋放抑制劑），移植到一個免疫系統耗盡的小鼠體內，持續兩周的時間。人β細胞發生了增殖，就像老鼠自己的β細胞一樣。
為了進一步累積他們的證據，研究人員用轉基因去除serpinB1基因的小鼠進行實驗，使這些老鼠處于兩種促進正常小鼠β細胞生產的措施下。在一個實驗中，修改后的小鼠接受了高脂飲食。在另一個實驗中，小鼠被喂食了一種可提高血糖水平的復合物。在這兩種情況下，缺乏serpinB1的小鼠比對照組小鼠產生了更少的serpinB1。
通過在一個非常不同的生物中檢測serpinB1的作用，擴大了對于serpinB1的理解，瑞典卡羅林斯卡醫學院的合作者Olov Andersson和Christos Karampelias制備了一個高表達serpinB1基因的斑馬魚模型。結果是，β細胞的生長顯著增加。
更引人注目的是，當給這些魚喂食一種可摧毀它們所有β細胞的化合物時，卡羅林斯卡醫學院的的研究人員可以看到，新的β細胞出現了。Kulkarni博士指出：“這對于治療1型糖尿病，可能具有特定的意義，這種疾病患者體內大部分的β細胞都消失了。”
在人類中，Joslin糖尿病中心的科學家們研究了一組患者（49人），他們發現，胰島素抵抗和血循環中的serpinB1水平之間有一種相關性。另外，他們發現，一組攜帶該基因突變的患者，與2型糖尿病相關，并且他們正跟進探究這個突變是否會改變β細胞群。
現在，Kulkarni博士和他的同事正在以更廣闊的視野，在各種糖尿病患者中，尋找serpinB1突變和血液中的蛋白水平。此外，研究人員正在研究如何這個蛋白是如何被調控的，以及它促進β細胞增殖的分子機制。
Kulkarni博士說，重要的是，β細胞在人造serpinB1存在時會正常地分泌胰島素，響應血糖水平的變化，從而表明該蛋白可促進正常運作的β細胞的生長。他指出，使用這種方法來培養細胞，也避免了通過修改干細胞或其他類型細胞發展β樣細胞時所遇到的長期穩定性問題。
總體而言，確定血液中自然循環的生長因子，可以為構建健康的β細胞，提供潛在的主要優勢，他說：“我們期待著快速向前推進這項工作，把這項結果轉化為臨床應用。”
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