Nature子刊：操縱細胞質控的新方法
日期：2015-12-16 09:11:09
許多嚴重的人類疾病都和蛋白質錯誤合成有關，為此細胞采用了一系列的質控機制，無義介導的mRNA降解（NMD）就是其中之一。然而在某些疾病中，NMD反而對病情不利。冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員為此開發了一個基因特異性的NMD抑制方法，這一成果發表在十二月十四日的Nature Biotechnology雜志上。
基因啟動之后細胞會生成一份RNA拷貝，編輯掉不需要的片段，再將最終版本的mRNA提供給蛋白質合成工廠（核糖體）。這一過程很容易被基因突變徹底搞砸。舉例來說，終止信號一般出現在編碼信息的末尾，指揮核糖體在適當的時候結束蛋白生產。無義突變會使編碼信息變為終止信號，導致蛋白合成提前終止。通常細胞會注意到這種錯誤，并通過NMD程序降解錯誤的mRNA，阻止它們翻譯為蛋白。
不過，蛋白合成提前終止生成的短蛋白有時并沒有害處，甚至還具有部分功能。為了在需要的時候恢復蛋白生產，Adrian Krainer領導研究團隊開發了阻止NMD起作用的有效方法，用ASO（反義寡核苷酸）阻斷特定外顯子拼接復合體（EJC）的結合位點。
研究顯示，停止信號與EJC之間的距離很重要，細胞發現EJC和停止信號在一定距離之內，就會招募NMD機器，停止mRNA讀取并將其降解。“我們設計了一個能特異性阻斷某種EJC的ASO，對其它mRNA剪切沒有影響，”Krainer解釋道。
“這種方法成功干擾了NMD靶標和降解錯誤mRNA的能力，”Krainer說。“讓細胞生產更多有益的短蛋白。”在有些情況下，短蛋白沒有功能甚至可能有毒，這時光用ASO進行干擾就沒有意義了。不過可以將ASO與通讀療法結合起來使用，Krainer指出。通讀療法所用的藥物可以阻止錯誤的停止信號發揮作用，但NMD機制限制它們的治療效果。這項研究表明，將適當的ASO與通讀療法結合起來，能大幅增多細胞內的全長蛋白。
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