可變剪切促進癌癥干細胞生成
日期：2015-12-02 08:54:07
加州大學圣迭戈分校的科學家們發現，一類特殊蛋白的減少會使癌癥微環境發生改變，加快癌癥干細胞（CSC）的生長和增殖。這項研究發表在十一月三十日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上，可以幫助人們開發新療法根除血癌。
研究人員通過細胞和小鼠模型展示，靶向性的單克隆抗體可以有效破壞CSC的再生能力，使其更容易被現有的酪氨酸激酶抑制劑療法清除。
“胚胎模式的可變剪切能促進干細胞的自我更新和生存，該程序受到一種轉錄抑制子的控制。我們的研究表明，減少這種轉錄抑制子的表達，會促進癌癥干細胞的生成，”文章的資深作者，副教授Catriona Jamieson說。
白血病是一種造血系統的惡性腫瘤，俗稱“血癌”，是最常見的惡性腫瘤之一。白血病按細胞分化程度可分為急性和慢性兩大類，根據受累的細胞類型又可分為粒細胞、單核細胞、淋巴細胞白血病等。其中慢性粒細胞性白血病（CML）占13%，急性粒細胞性白血病（AML）占28%，慢性淋巴細胞白血病（CLL）占30%，急性淋巴細胞白血病（ALL）占13%，其他不典型的占17%。
“之前我們認為，CML的癌癥干細胞應該是通過積累DNA突變增強自己的更新能力。但現在我們發現，它們其實是通過可變剪切的轉換來促進自我更新，”Jamieson說。“如果我們能檢測和關閉胚胎模式的可變剪切，就可以阻止癌癥干細胞的增殖。用特異性抗體靶標被癌細胞重新表達的胚胎版蛋白（比如CD44變體3），再加上酪氨酸激酶抑制劑，我們也許能夠避免癌癥的復發。癌癥復發是造成癌癥死亡的主要原因。”
胚胎干細胞的特異性可變剪切受到基因調控網絡的嚴格控制，決定著胚胎干細胞的多能性和命運。這項研究顯示，MBNL3 RNA結合蛋白的下調會使這個調控網絡重新激活，導致細胞重編程為CSC。當血液或骨髓中的白血病干細胞占到20%以上時，CML急變期就會發生，這是白血病最晚期的一個階段。
研究指出，人源化pan-CD44單克隆抗體可以破壞受到微環境保護的癌癥干細胞，強迫它們進入血流。在那里，酪氨酸激酶抑制劑（dasatinib）能夠展開有效的攻擊。
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