Cell子刊：產(chǎn)生棕色脂肪的分子開關(guān)
日期：2015-11-02 08:58:10
最近，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，確定了一種分子開關(guān)，能夠?qū)⒉唤】档陌咨巨D(zhuǎn)化為健康的、燃燒能量的棕色脂肪。快速打開這個開關(guān)的藥物，可降低高脂飲食小鼠的肥胖和糖尿病風(fēng)險。
根據(jù)本文通訊作者、UCSF牙醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和組織生物學(xué)助理教授Shingo Kajimura博士介紹，這些結(jié)果表明，靶定人體脂肪細(xì)胞中類似分子途徑的藥物，有一天可能會成為對抗全球不斷增長的肥胖和2型糖尿病的主要工具。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于2015年10月29日的《Cell Metabolism》。
所有的哺乳動物，包括人類，都具有兩種功能完全相反的脂肪：白色脂肪，儲存能量并與糖尿病和肥胖癥有關(guān)；棕色脂肪，通過燃燒能量產(chǎn)生熱量，并與瘦相關(guān)。人類嬰兒出生時就具有棕色脂肪，作為抵御寒冷的自然防御。冬眠的動物（如熊）出于同樣的原因也積累了大量的棕色脂肪。
許多肥胖研究人員希望利用棕色脂肪的能量燃燒能力，來幫助病人減肥：當(dāng)溫度下降時，每天只有2盎司的東西就能燃燒多達(dá)200卡路里的熱量。但是Kajimura說，僅僅激活現(xiàn)有棕色脂肪的藥物，在早期試驗(yàn)中證明無效，因?yàn)榇蠖鄶?shù)肥胖的人都缺乏大量活躍的棕色脂肪。早期藥物也有危險的心血管副作用，這是特別令肥胖患者關(guān)注的。
研究人員發(fā)現(xiàn)一種會告訴白色脂肪囤積熱量的蛋白質(zhì)
在今年早些時候的一項(xiàng)重大研究突破中，Kajimura研究團(tuán)隊首次顯示，成人棕色脂肪主要由所謂的“米色脂肪”組成，在寒冷條件下這可以從白色脂肪轉(zhuǎn)化而來。這一發(fā)現(xiàn)立即提出了一種新的肥胖治療方法：提高人們?nèi)紵芰康淖厣镜幕€存儲，被稱為白色脂肪的“褐變”。
在這項(xiàng)新的研究中，Kajimura的研究團(tuán)隊與日本京都大學(xué)的Yasushi Ishihama博士合作，使用一種稱為磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)，尋找白色和棕色脂肪細(xì)胞響應(yīng)寒冷的差異。他們發(fā)現(xiàn)了一個叫做酪蛋白激酶2（CK2）的蛋白，它似乎能防止白色脂肪在寒冷條件下燃燒能量產(chǎn)熱。當(dāng)研究人員用遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段抑制這個分子的活性時，白色脂肪細(xì)胞就點(diǎn)燃了它們的燃爐，變成棕色脂肪和米色脂肪那樣的卡路里燃燒器。
Kajimura說：“這是相當(dāng)驚人的。這一種蛋白被證明是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞是否燃燒能量的開關(guān)。”
該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中CK2的活性也升高，從而表明肥胖與棕色脂肪缺失之間存在一種聯(lián)系。
該研究第一作者、Kajimura實(shí)驗(yàn)室的博士后Kosaku Shinoda表示：“當(dāng)我們給小鼠喂高脂肪的食物——有點(diǎn)像是每天都去麥當(dāng)勞，它們變得肥胖，并失去了大部分的棕色脂肪。我們認(rèn)為，這種分子可能是一個重要的環(huán)節(jié)。”
CK2阻斷藥物促進(jìn)新陳代謝、防止體重增加
研究人員測試了兩種抗CK2藥物，因?yàn)樗鼈冇写碳ば∈笊a(chǎn)棕色脂肪的能力：一種新的小分子CK2拮抗劑稱為silmitasertib（CX-4945），已在臨床試驗(yàn)中作為癌癥治療藥物；與Isis制藥公司合作開發(fā)的一種更精確的下一代反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過阻斷細(xì)胞用來產(chǎn)生它的RNA指令，而消除CK2。
這兩種藥物都成功地把大量的白色脂肪轉(zhuǎn)變成棕色脂肪，當(dāng)研究人員降低小鼠生活區(qū)內(nèi)的溫度時，顯著增加了小鼠燃燒脂肪的量。該藥物還顯著降低了高脂飲食對小鼠的負(fù)面影響，包括減肥，令研究人員驚奇的是，它顯著降低了血糖水平，并提高了胰島素的反應(yīng)能力。
Kajimura說：“這對我們來說是非常令人興奮的。在過去，人們都集中在棕色脂肪所有的有益作用，來治療肥胖，但在這里，我們發(fā)現(xiàn)，它也可以幫助減少2型糖尿病的風(fēng)險。”
該研究小組還發(fā)現(xiàn)，CK2抑制和冷卻條件相輔相成，大大降低了小鼠的體重。正常情況下，老鼠喂食高脂飲食45天可迅速增重百分之160。用CK2-ASO治療小鼠，或使其生活區(qū)保持在17攝氏度（62.6華氏度），都可以防止百分之25的體重增加。但是，這兩者的結(jié)合，則使體重增加降低了百分之40。
研究人員正在檢測，CK2抑制劑是否可以有效地減肥以及預(yù)防肥胖，它們是否能與模仿寒冷效果的下一代藥物相結(jié)合，觸發(fā)人類棕色脂肪燃燒能量。
Kajimura很樂觀，但對“在不久的將來使用這些藥物治療人類肥胖”的前景持謹(jǐn)慎態(tài)度。他說：“這是令人興奮的，但關(guān)于這種作用的機(jī)制、特殊性和安全性，仍然還有許多要做的地方。”
