Nature：最新發現一類DNA修復酶

日期：2015-11-02 08:57:32

今年的諾貝爾化學獎頒給了三位科學家們，以表彰他們在DNA修復的細胞機制方面的研究。十月二十八日在《Nature》雜志上發表的一項最新研究，發現了一類新的DNA修復酶。

當科學家們首次發現DNA的結構時，認為它的化學性質是極其穩定的，這使得它可以作為基因藍圖，將父母的基本特征傳遞給其后代。盡管這一觀點在公眾當中仍然很流行，但生物學家們了解到，雙螺旋結構實際上是一種高反應性的分子，它不斷地被破壞，細胞必須不斷地修復，以保護它所包含的基因信息。

這項研究的負責人、范德堡大學生物科學和生物化學副教授Brandt Eichman說：“這是一把雙刃劍。如果DNA太過反應性，那么它就不能儲存遺傳信息。但是，如果它過于穩定，那么它就不允許生物體進化。”

DNA雙螺旋就像一架螺旋形梯子，糖和磷酸猶如梯子的兩道扶手，支撐兩側。梯子的橫檔由相互交替的堿基對組成。在細胞分裂的過程中，DNA的兩股螺旋梯會從中分來，以原來的堿基對序列為模版制造出一模一樣的新梯狀結構。通過這種方式，遺傳信息便可傳遞給后代。

DNA損傷或病變有兩個基本來源：環境來源，包括紫外線、有毒化學品和電離輻射；內部來源，包括一些細胞自己的代謝物（在正常代謝過程中產生的化學物質）、活性氧，甚至水。

本文第一作者、Eichman實驗室博士后Elwood Mullins指出：“每天，人體的每個細胞中都會發生超過10000個DNA損傷事件，必須進行修復才能使DNA正常發揮作用。”

新發現的DNA修復酶是一種DNA糖基化酶，DNA糖基化酶是由Tomas Lindahl發現的一個酶家族，他獲得了今年的諾貝爾化學獎，承認這些酶可通過一個稱為堿基切除修復的過程去除受損的DNA堿基。這是目前生物學家已經確定的10個不同的基因修復途徑中的第一個。

在堿基切除修復過程中，一個特定的糖基化酶分子在病變位置與DNA結合，并使雙螺旋彎曲，這種方式會使受損的堿基從螺旋內部內翻轉到外部。這種酶安裝在翻轉堿基的周圍，并將其固定在一個位置，將其鏈接暴露于DNA的糖骨干，從而使酶與它分離。在損壞的堿基被移除后，其他的DNA修復蛋白進入，并用一個原始堿基取代它。

Eichman及其合作者發現，在蠟樣芽孢桿菌（Bacillus cereus，一種土壤寄居菌，可引起一種稱為炒飯綜合征的食物中毒）中發現的一個糖基化酶AlkD，可以一種完全不同的方式起作用。它不需要堿基翻轉來識別受損的DNA或修復它。

七年前，Eichman的研究小組發現，AlkD有一種不同于其他糖基化酶的結構。研究人員確定，這種酶能夠找到帶正電荷的受損DNA。這是烷基化的簽名，將不同長度的碳氫原子鏈（甲基、乙基等）附著在受損堿基的特定位置上。帶正電荷的烷基化堿基，是最豐富的和最有害的DNA損傷。然而，它們是高度不穩定的，這使得它們很難研究。

現在，研究人員在烷基化損傷切除的時候，捕獲到了AlkD的結晶快照，并表明這種酶不使用堿基翻轉。他們確定，相反，AlkD與DNA骨架和周圍病變形成一系列的相互作用，病變仍堆放在雙螺旋中。幾個這樣的相互作用，是由催化受損堿基切割的酶當中的三個氨基酸引起的。

根據研究人員介紹，AlkD有幾個卓越性能：

•它可以間接地識別受損堿基。AlkD通過與DNA骨干相互作用來確定病變，本身不接觸受損的堿基。

•只要它們是帶正電荷的，就可以修復許多不同類型的病變。相比之下，其他糖基化酶使用的堿基翻轉機制，依賴于這種酶當中一種相對緊密結合的口袋，所以每種糖基化酶被設計成只對有限數量的病變起作用。AlkD沒有同類型的口袋，所以不限制于相同的方式。相反，AlkD使用的催化機制，只限于去除帶正電的病變。

•它能比其他糖基化酶切除更龐大的病變。堿基切除修復一般僅限于相對較小的病變。一種不同的途徑，稱為核苷酸切除修復，可處理較大的病變，如紫外線輻射損傷所造成的病變。然而，Eichman的團隊發現，AlkD可以切除非常龐大的病變，如由抗生素yatakemycin引起的病變，這超出了其他糖基化酶的能力。

研究人員表示：“我們的研究顯示，關于DNA修復我們仍然有很多需要了解的地方，而且還可能有其他的修復途徑有待于我們發現。這的確表明，可以用我們認為不可能的方式去除更大范圍的DNA損傷。細菌用其作為自己的優勢，來保護自己免受它們生產的抗菌劑。人類甚至可能具有以類似方式運作的DNA修復酶，以消除復雜類型的DNA損傷。這可能也有臨床意義，因為這些酶——如果它們存在，可能會降低某些藥物的有效性，這些藥物旨在通過關閉癌細胞復制的能力來殺死它們。”