Nature子刊：對抗病毒的組合拳
日期：2015-10-21 08:55:31
許多病毒性感染，如普通感冒，會引發(fā)身體免疫系統(tǒng)最終戰(zhàn)勝的較輕病癥。但是，當(dāng)病毒引起嚴(yán)重的疾病時，醫(yī)生無從選擇有效的治療。
最近，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們，通過研究感染各種病毒的小鼠，證明了一種方法來提高身體的先天免疫防御，同時攻擊許多病毒復(fù)制所依賴的一種蛋白質(zhì)。
這項研究結(jié)果發(fā)表在十月十九日的《Nature Immunology》，揭示了身體抗病毒免疫庫中以前未知的武器，并為設(shè)計有效對抗多種病毒的藥物，提供了參考指南。該策略包括，提高機(jī)體的干擾素信號系統(tǒng)，長期被理解為抗病毒防御的重要組成部分。
本文資深作者、醫(yī)學(xué)教授Michael J. Holtzman博士指出：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了干擾素系統(tǒng)的一個新成分。它能做一些其他成分不能做的事情，并且它通過兩方面起作用：打開身體內(nèi)部對抗病毒的基因，并且它直接攻擊病毒蛋白。”
Holtzman和本文第一作者、Yong Zhang博士懷疑，研究人員對抗病毒的組合拳，可以解釋對照小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠（通過遺傳工程在其干擾素系統(tǒng)中有增加的信號）存活率的差異。
當(dāng)感染腦心肌炎病毒（可導(dǎo)致重要器官的嚴(yán)重?fù)p傷，包括大腦、心臟和胰腺）時，97%的轉(zhuǎn)基因小鼠存活下來，而對照組小鼠則無一存活。即使注射的病毒濃度增加了100倍，也有82%的轉(zhuǎn)基因小鼠存活。而在下降100倍的濃度時，所有轉(zhuǎn)基因小鼠都在感染中幸存下來，而對照組小鼠中只有25 %存活。
Holtzman指出，其他研究小組過去的研究表明，增加干擾素的量，可直接帶來對抗病毒的一些改進(jìn)，但達(dá)不到目前工作相同的水平。此外，其他研究者所示的更小改進(jìn)，通常伴隨有自身免疫性問題，是由長期激活的免疫反應(yīng)造成的。盡管在這項新的研究中看到了很強(qiáng)的抗病毒免疫反應(yīng)，但是Holtzman和他的同事們在這些小鼠體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的證據(jù)。
Holtzman說，這些令人印象深刻的生存率和缺乏破壞性的自身免疫，一個可能的解釋是，研究人員的策略并沒有涉及增加干擾素的量，這一重要抗病毒信號級聯(lián)反應(yīng)的第一步。相反，它提高了STAT1蛋白的量，這一級聯(lián)反應(yīng)的第二個成分，而沒有改變系統(tǒng)總的干擾素開關(guān)。
Holtzman說：“過去的工作是為了提高這個系統(tǒng)，只是一直都在保持干擾素信號。當(dāng)系統(tǒng)被長期激活時，它不再被調(diào)節(jié)，這是自身免疫性問題的可能來源。我們的系統(tǒng)仍然是由干擾素存在或不存在調(diào)節(jié)的。當(dāng)有感染時干擾素量增加，沒有感染時干擾素量減少。我們并不是提高干擾素本身，而是干擾素激活的二次信號，這會引發(fā)其他的抗病毒級聯(lián)反應(yīng)。”
通過分析小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生這些益處的遺傳改變，打開了一組分子，稱為PARP9-DTX3L。這種分子復(fù)合物可激活專門攻擊病毒的基因。而且，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，與其在激活基因中的作用不同，該復(fù)合物還尋找并摧毀一個重要的病毒蛋白，稱為3C蛋白酶。包括普通感冒病毒在內(nèi)的許多病毒，都依賴這種蛋白來復(fù)制，并通過身體繼續(xù)進(jìn)行破壞性的游行。
Holtzman說：“這一雙重作用機(jī)制，是設(shè)計新的抗病毒藥物的偉大方針。我們想要影響宿主和病毒的一些東西。我們已經(jīng)有了候選藥物，我們可以進(jìn)行篩選，以探討它們是否能靶定系統(tǒng)的這一部分。”
根據(jù)Holtzman介紹，本系統(tǒng)另一個潛在的優(yōu)勢是，具有這種雙重功能的藥物，可能有效地對抗不同種類的病毒（它們影響各種組織），特別是那些依賴3C蛋白酶蛋白才能生存的病毒。除了用腦心肌炎病毒檢測小鼠之外，研究人員發(fā)現(xiàn)，他們的系統(tǒng)對于馬腦炎病毒以及與公共衛(wèi)生相關(guān)的流感病毒也很有效，包括H5N1和H1N1。
