Cell解答長期生物學悖論

日期：2015-10-12 09:34:21

在細胞的內部，細胞核和細胞質間的通訊是通過持續不斷地交換成千上萬的信號分子和蛋白質來介導。然而直到現在也尚不清楚，這種蛋白質往來運輸是如何做到快速而精確，阻止傳送不必要的分子的。通過結合計算機模擬和各種實驗技術，來自德國、法國和英國的研究人員解開了這一謎題。非常柔性且無序的蛋白可在十億分之一秒內結合它的受體。

歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的Edward Lemke、海德堡理論研究所的Frauke Gräter，及法國讓•皮埃爾•埃貝爾結構生物學研究所的Martin Blackledge共同領導了這項研究。相關論文發表在10月8日的《細胞》(Cell)雜志上。

蛋白質間可以互相識別。在活細胞中存在著許多不同的蛋白質，每個都非常特異性地只與其中的一部分蛋白結合，就像一片鑰匙插入一把鎖。但假如鑰匙是完全靈活的，如所謂的固有無序化蛋白質( intrinsically disordered protein,IDP)那樣則將會出現怎樣的情況？

在這篇Cell文章中，研究小組通過高度跨學科合作，結合分子模擬、單分子熒光共振能量轉移(FRET)、核磁共振(NMR)、停流光譜及細胞內顆粒追蹤解決了這一問題。

出乎意料地是，他們發現靈活的意大利面條樣的蛋白質可以很好地被多個蛋白識別，甚至可能比立體的蛋白質組件更好。它們可以在非常快速做到這點的同時仍然保留細胞所需的高度特異性。研究人員推測，事實上，這有可能是這些無序分子在進化高等的生物體中更為常見的原因。

研究人員以往猜測，當IDP“鑰匙”需要結合它的鎖時，它會重排自身變得較為堅硬，但Lemke實驗室的實驗則表明了另外的情況。Davide Mercadante說：“在EMBL完成的這些開創性的單分子實驗則顯示，受體與無序蛋白質之間的特殊互作沒有剛性的跡象：靈活的蛋白質甚至在與受體結合時仍然保持靈活。”這促使他在電腦上研究了同樣的互作。

令人驚訝地是，結果表明IDP的高度靈活性確實幫助了結合它的鎖——將蛋白質運輸到細胞核中的核轉運蛋白。模擬結果表明這種結合是超速的——比迄今為止記錄的所有這類結合都要快。“計算數據表明，我們有可能發現了一種新的超速結合機制，但我們花了三年時間來設計實驗在實驗室中證實這一動力學。最終，我們得到了相當完美的匹配，”EMBL的Iker Valle Aramburu說。

這些研究結果現在可幫助理解一個長期存在的悖論：“細胞要存活，必須讓一些分子不斷地進出細胞核，”EMBL的Edward Lemke說：“我們的研究結果解釋了所謂的運輸矛盾——這種穿梭運輸是如何做到如此快速而仍然保持特異性，使得不必要的分子無法通過保護我們基因組的這一屏障的。”

新研究表明了，IDP表面上的許多結合基序構建出了一個高活性的表面，與極高速的鎖定和解鎖一起確保了有效的校對，同時使得受體能夠快速通過充滿了其他IDPs的孔。

Frauke Gräter說：“這有可能是固有無序化蛋白質識別的一種新范式。”由于人類細胞中大約30-50%的蛋白是無序的（至少在蛋白質的某些區域），這些結果還提供了理論解釋極快速處理識別信息的機制——這對于細胞至關重要。