DNA修復新機制
日期：2015-09-22 09:05:25
來自軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所北京蛋白質組研究中心的研究人員證實，去泛素化酶USP4與CtIP協同作用，調控了DNA雙鏈斷裂末端切除。這一重要的研究發現發布在9月17日的《Cell Reports》雜志上。
軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所北京蛋白質組研究中心的裴華東（Huadong Pei）研究員及張普民(Pumin Zhang)研究員是這篇論文的共同通訊作者。
細胞是生命活動的最基本單位。DNA是細胞進行生命活動最重要的遺傳物質，其分子結構的完整性對于細胞的復制分裂、蛋白合成、新陳代謝等所有生命活動都具有重要意義。在細胞進行生命活動時，DNA會不可避免地遭受各種內源及外源的損傷。其中DNA的兩條單鏈在同一位置或接近的位置同時斷裂的損傷，即DNA的雙鏈斷裂損傷（DSB）被認為是最嚴重的DNA損傷。
在真核細胞中，非同源末端連接(NHEJ)和同源重組（HR）是介導DSB修復的兩個重要信號通路。NHEJ通過重新連接斷裂的DNA末端來修復DSBs。由于沒有利用同源模板來引導修復，NHEJ是是一種相對簡單、快速、易錯的修復通路。HR利用了姐妹染色單體中的同源序列作為模板來引導修復合成及恢復染色體完整性，是一種無錯誤的DSB修復機制。啟動這些過程受到嚴密地調控，異常的信號通路激活可導致基因組不穩定。
處理DNA斷裂是DNA修復信號選擇的第一個控制點。DNA末端切除抑制NHEJ，而啟動了HR。在高等真核生物中，同源重組修復一開始借助MRN復合物、CtIP和EXO1切除DSB末端生成單鏈DNA(ssDNA)，隨后DNA單鏈結合蛋白復合物RPA覆蓋在ssDNA上。之后再由Rad51替代RPA形成核蛋白絲促進鏈侵入，啟動同源重組過程。
在這篇文章中，研究人員揭示去泛素化酶USP4直接參與了DSB切除和同源重組。USP4使細胞能夠抵抗DNA損傷誘導劑。機制研究證實，USP4通過一個特異的保守區域及催化結構域分別與CtIP及MRN互作，調控了CtIP招募至DNA損傷位點。此外，他們還發現USP4自身去泛素化是其在同源重組中發揮功能的必要條件。
這些研究結果確立了USP4是DNA雙鏈斷裂末端切除的一個關鍵的調控因子。
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