首次成功靶定“通用”腫瘤靶標

日期：2015-09-11 09:15:16

端粒酶是一種幾乎“通用”的腫瘤靶標，因為它在絕大多數的腫瘤中是被激活的。盡管端粒酶在癌癥中的重要作用，但是目前在臨床上，還沒有靶定這種酶的治療方法。特別是，由于缺乏可用的結構信息，端粒酶小分子抑制劑的研究和開發，已經遠遠落后于任何其他方法。基于結構的藥物設計，是一個強大的工具，可開發高度有效的特異性抑制劑，并消除與當前化療相關的副作用。

Wistar研究所的最新研究闡明了“一種已知的、高選擇性的小分子端粒酶抑制劑，究竟是如何與酶結合的”，從而讓我們可能開發出更多端粒酶抑制劑，靶定這種端粒酶，并可在多種類型的癌癥中具有臨床有效性。這項研究結果發表在今天的Cell子刊《Structure》雜志。

在發育過程中，端粒酶是至關重要的，因為它通過使細胞克服它們的海弗利克界限（正常的體外培養的細胞壽命不是無限的，只能進行有限次數的增殖。由美國生物學家Leonard Hayflick提出），促進細胞增殖。然而，端粒酶在成人體內和其他情況下是關閉的，細胞分裂不再是防止非增殖性正常細胞中基因組不穩定性所必需的。

由于不可控制的細胞分裂是癌癥的一個標志，因此，癌細胞重新激活端粒酶作為增殖的手段，并不奇怪。這種重新激活發生在大約百分之90的癌癥中，從而使端粒酶成為一個理想的靶標。雖然已有研究人員開發出靶定端粒酶的小分子抑制劑，但是，這些抑制劑的確切作用機制一直不清楚。此外，由于缺乏結構性的數據，因此研究人員想通過化學修飾提高這些化合物對端粒酶的有效性，一直受到限制。

本文第一作者、Wistar研究所基因表達和調控項目副教授Emmanuel Skordalakes博士說：“到目前為止，確定一種小分子抑制劑如何可以阻止端粒酶促細胞分裂的能力，就像有鎖但不知道該用哪把鑰匙。在這項研究中，我們已經確定了鑰匙是如何開鎖的。”

Skordalakes和他的同事重點研究端粒酶逆轉錄酶（TERT）——端粒酶的一個關鍵亞基，可分為四個不同的結構域：RNA結合結構域（TRBD）、手指、手掌和拇指。

科學家發現，一種實驗性的端粒酶抑制劑（稱為BIBR1532），可將自己結合到端粒酶拇指域外表面的口袋上。作者還表明，阻斷這個口袋可防止端粒酶正確裝配，從而導致部分活性的酶，端粒縮短、染色體斷開。當這種情況發生時，癌細胞被迫進入增殖期阻滯和衰老——一種休眠狀態，以防止基因組不穩定性。

Skordalakes說：“端粒酶抑制劑已得以廣泛研究，然而小分子抑制劑的作用機制一直難以澄清，因為缺乏端粒酶的結構數據。這是第一次發表一種端粒酶抑制劑，我們希望，我們實驗室和許多其他研究機構，可以使用這些研究結果，開發出更好的端粒酶抑制劑，有一天可用于臨床癌癥治療。”