Nature子刊：基因治療可以做得更好
日期：2015-08-20 08:45:37
通過RNA干擾（RNAi）特異性沉默致病基因，是很有前景的一種治療策略。這樣的基因治療主要通過反義寡核苷酸（ASO）和siRNA來實現，不過它們在活體內都面臨著一些問題，往往不能有效實現組織遞送和細胞攝取。為此，科學家們將兩者結合起來建立了一種高效的雜合寡核苷酸。
ASO與細胞中的目標mRNA結合之后，內源RNase H1就會將這種mRNA降解。人們已經探索了許多促進ASO穩定性和結合效率的方法，比如LNA（鎖核酸）。但ASO的組織遞送和細胞攝入還有待進一步改良。
東京醫科牙科大學的Takanori Yokota領導研究團隊，將ASO與α-tocopherol（維生素E的一種異構體）連接起來。之前的研究表明，α-tocopherol連接siRNA可以將其遞送到小鼠的肝臟和大腦。然而，“α-tocopherol直接連接ASO的時候，會干擾ASO的作用機制，減弱其沉默效果，”Yukota說。
為了解決這一問題，Yukota和同事構建了一種異源雙鏈寡核苷酸Toc-HDO。Toc-HDO由DNA/LNA gapmer ASO與互補RNA（cRNA）雜交而成，而cRNA上連有α-tocopherol。“Toc-HDO的結構和作用機制都和siRNA或ASO不一樣，”Yokota介紹道。
研究人員指出，連有α-tocopherol的cRNA可以促進Toc-HDO的組織遞送和細胞攝取，又不影響其基因沉默功能。這是因為cRNA會被細胞內的核酸酶切掉，釋放出ASO去結合RNA靶標。
研究人員建立了靶標ApoB mRNA的Toc-HDO，然后將其注射到小鼠體內。研究顯示，Toc-HDO能夠有效降低肝臟中的ApoB mRNA水平，比相應的ASO強22倍。在小鼠高膽固醇模型中，Toc-HDO使肝臟中的ApoB mRNA減少了80%，血清中的LDL膽固醇減少了一半以上。
Yukota指出，“任何ASO都可以被改良為HDO。HDO不僅能在鼠類中強力抑制mRNA，還能在非人靈長類動物中起作用”。研究表明，靶標ApoB mRNA的Toc-HDO可以成功用于食蟹猴。
在這項研究的基礎上給cRNA連接其他靶向性配體，就能將這種雜合的寡核苷酸送到其他器官和細胞類型中。這一技術可以大大提升寡核苷酸藥物的有效性，幫助人們更好地進行基因治療。
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