Cell子刊：殺死癌細胞的候選藥物

日期：2015-08-11 09:02:48

最近，研究人員篩選出一種候選藥物，可過度刺激對腫瘤生長至關重要的的蛋白質，有望成為治療多種癌癥的一種新策略。癌細胞需要快速的分裂，從而使其處于一種極度緊張的狀態，這種方法可以通過將細胞應激逼到臨界點而發揮作用。研究人員在八月十日的《Cancer Cell》發表研究表明，這種藥物能夠有效地抑制乳腺癌小鼠模型的腫瘤生長，并能有效地殺死形形色色的人類癌細胞。延伸閱讀：促使癌細胞死亡的分子途徑。

本文共同資深作者、貝勒醫學院的David Lonard指出：“之前一直沒有開發出任何一種藥物，能夠刺激癌基因而促進治療。我們的原型藥物可在多種類型的癌癥中起作用，并鼓勵我們，這可能向癌癥藥物庫添加了一種更為普遍的藥物。”

因為癌細胞在癌基因（將細胞轉化成癌細胞的基因）中獲得了基因突變，以支持其生長和存活，大量的研究都集中在識別可被抗癌藥靶定的癌基因。類固醇受體共激活因子（SRC）癌基因家族成員，特別有前途作為治療靶標，因為這些蛋白質位于關鍵信號通路（癌細胞用以快速生長、擴散到其他組織，并獲得耐藥性）的連接點。在以往的一項研究中，Lonard和本文共同作者、貝勒醫學院的Bert OMalley，篩選了大量的化合物，以識別可殺死多種癌細胞并抑制動物模型腫瘤生長的SRC抑制分子。

這些化合物類似于傳統的治療方法，旨在抑制關鍵癌基因的活性。但是Lonard和OMalley有一個違反直覺的想法：如果他們能通過過度刺激SRCs而破壞關鍵的信號通路并殺死癌細胞將會怎樣？畢竟，癌細胞在很大程度上依賴SRCs，來精心編排一系列的細胞活動，所以，在破壞癌細胞中信號活動的平衡方面，SRC刺激可能像SRC抑制一樣有效。

為了驗證這個想法，他們篩選了成千上萬種化合物，確定出一種強效的SRC激活劑，被稱為MCB-613。這種化合物能夠殺死人類乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌細胞，同時保留正常細胞。當研究人員給13只乳腺癌小鼠施用候選藥物mcb-613時，該候選藥物幾乎可以完全消除腫瘤的生長，而不產生毒性，而在14只對照小鼠中，在超過7周的時間內，腫瘤繼續增長了約14倍。

MCB-613可通過使未折疊蛋白聚集在稱為內質網（ER）的細胞結構中，而殺死癌細胞。為了支持其快速增殖，癌細胞必須合成大量的蛋白質，使內質網處于極度緊張的狀態，以跟上正常折疊蛋白質的大工作量。SRCs的過度刺激，對ER提出了額外的要求——此時它已經是最大容量運行，從而造成了大量未折疊蛋白的積累。這會引發一種細胞應激反應，反過來又會導致被稱為活性氧的有毒分子的積累。

總而言之，這些研究結果表明，將SRC活性升高，超越其癌細胞中已經存在的高水平，可進一步給它們最大化的應激反應系統施壓，并選擇性地殺死它們。在未來的研究中，研究人員將繼續探索，SRCs通過哪種機制殺死了癌細胞，并將篩選更好的SRC活化劑。OMalley說：“我們樂觀地認為，這些藥物最終將會找到自己的方式進入臨床，造福于患者。”