Cell子刊：無副作用的新減肥藥

日期：2015-03-30 13:28:29

最近，來自西班牙國立癌癥研究中心（CNIO）的研究人員表明，PI3K酶在肥胖小鼠和猴子中的部分藥理作用，可減少體重和代謝綜合征的生理表現，特別是糖尿病和肝脂肪變性（脂肪肝），而沒有任何副作用或毒性的跡象。相關研究結果發表在三月二十六日的Cell子刊《Cell Metabolism》雜志，是本文通訊作者Manuel Serrano帶領的腫瘤抑制研究小組和美國國立衛生研究院國家老齡問題研究所平移老年醫學分部（Rafael de Cabo帶領）之間的一個合作項目，西班牙圣迭戈•德孔波斯代拉大學Miguel Lopez帶領的神經肥胖研究小組也參與了這項工作。

PI3K酶（磷脂酰肌醇3-激酶）可調節生化細胞組件生產（合成代謝）和營養物質利用（分解代謝）之間的平衡。具體而言，這種酶可促進細胞代謝，這一過程可以導致細胞生長和增殖的誘導，最終可能導致癌癥。

因此，癌癥研究人員一直追求PIK3的藥理抑制劑。CNIO也是其中之一，他們開發了自己的實驗抑制劑——CNIO-PI3Ki，目前正在研究將其與其他化合物相結合來治療腫瘤。作為PI3K抑制劑表征的一部分，也為了理解它是如何影響體內營養物質利用和儲存之間的平衡，Serrano研究團隊決定研究CNIO-PI3Ki對代謝的影響。

本文第一作者Ana Ortega-Molina 說：“在這一點上，我們已經遠離了這些抑制劑最初的抗癌方面。在我們以前的研究中，我們發現， PI3K酶的一個正常生理功能是促進營養物質的儲存。我們發現這是特別有趣，因為對營養物質儲存和利用之間的平衡進行操縱和調節，恰恰就是我們所尋求的肥胖治療方法。”

在小鼠和猴子中的研究

為了測試這種藥物對代謝的影響，CNIO的科學家在5個月的時間內，給予肥胖小鼠（它們被喂食高脂肪飲食）小劑量的CNIO-PI3Ki抑制劑。在第一個50天內，肥胖小鼠的體重減少了20%，在這一點上它們的體重保持穩定。給藥治療5個月，盡管繼續以高脂飲食喂養，小鼠在整個期間體重維持不變（比非治療的肥胖小鼠體重低20%）。它們的糖尿病（血液中的高血糖）和肝脂肪變性（脂肪肝）病理癥狀也得以改善。

Elena López-Guadamillas 和Ana Ortega-Molina完成了大部分實驗工作，他們解釋說：“當談到肥胖時，體重不斷減輕是非常危險的。理想的方案是，改變營養素使用和儲存的之間的平衡，保持更大使用和較少存儲之間的新平衡。”這項研究表明，該藥物沒有副作用，并未產生不可逆的影響代謝，對于未來用于人類治療也是可取的。

在飼喂標準飲食的非肥胖動物中，藥物沒有任何影響，這是另一個安全保障。López-Guadamillas補充說：“這表明，只有當營養物過量時PI3K酶活性才是相關的，即，高熱量或高脂肪的飲食。”

與美國國立衛生研究院（NIH）合作，CNIO的科學家在肥胖猴子（獼猴）中測試了CNIO-PI3Ki化合物。為了確保較高的安全極限，研究人員給予了非常低的藥物劑量。即便如此，在3個月內這些肥胖動物的脂肪組織總量減少7.5%，并且糖尿病癥狀得以改善。

副作用和安全性

在構成代謝綜合征的幾種重病當中，肥胖是最重要的危險因素之一。研究人員已經研發了許多導致體重下降的藥物，但經常有不可接受的毒性作用（部分是由于這些藥物作用于控制食欲的腦區）。在這方面，CNIO-PI3Ki似乎是例外，至少迄今在動物模型中是如此，即使經過長期治療（在小鼠5個月和在猴子3個月），也沒有觀察到這樣的副作用。

未來的人類臨床試驗

下一步，一旦CNIO-PI3Ki的有益效果已在肥胖小鼠和猴子得以證實，那么就可進入人類臨床試驗。Manuel Serrano說：“從動物到人類的飛躍是復雜、昂貴的，并且充滿不確定性。許多治療方法在動物中是很有前途的，但是在人類中就不那么有效，或出現動物中未觀察到的毒性。但是，很明顯，盡管如此的不確定，我們必須給它一次嘗試。”