Nature：戰(zhàn)勝白血病的新策略
日期：2015-03-30 13:28:10
最近，由加州大學(xué)（UC）舊金山分校研究人員帶領(lǐng)的一項(xiàng)急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）研究，在抗癌策略取得了一個(gè)有趣的新轉(zhuǎn)折。研究人員不是抑制一個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)——現(xiàn)代靶向治療最常用的作用方式，而是明顯增加癌細(xì)胞中的信號(hào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅，并消滅了小鼠疾病模型的ALL。延伸閱讀：Nature子刊：測(cè)序揭開(kāi)白血病復(fù)發(fā)之謎。
相關(guān)研究發(fā)表在三月二十三日的《Nature》雜志，本文資深作者、醫(yī)學(xué)教授、UCSF惡性血液病項(xiàng)目聯(lián)合主任Markus Müschen博士指出，這種非常規(guī)的方法之所以成功，是由于B細(xì)胞的特殊性質(zhì)，B細(xì)胞是骨髓來(lái)源的的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，它們?cè)?/span>ALL中受到影響。
當(dāng)完全成熟時(shí)，B細(xì)胞攜帶的受體，可檢測(cè)潛在的細(xì)菌或病毒入侵者，并觸發(fā)防御性抗體的部署。但隨著它們的發(fā)展，B細(xì)胞受到所謂的黃金原則的支配：在一個(gè)特定細(xì)胞中，如果來(lái)自B細(xì)胞受體的信號(hào)是有效的，那么細(xì)胞被排出體外；如果信號(hào)太強(qiáng)，會(huì)提高免疫反應(yīng)對(duì)自身組織的的隱患，細(xì)胞也被消除。在信號(hào)強(qiáng)度方面，B細(xì)胞是“剛剛好”，成為免疫系統(tǒng)中成熟的參與者。
Müschen說(shuō)：“所有的癌細(xì)胞都有產(chǎn)生信號(hào)的受體，但B細(xì)胞是特別的，因?yàn)樗鼈円{(diào)整自己以通過(guò)一個(gè)很窄的信號(hào)強(qiáng)度窗口。弱信號(hào)不能維持其增殖和存活，那么細(xì)胞就會(huì)死亡，致癌基因引發(fā)的乳腺癌或肺癌細(xì)胞就是這種情況。但是B細(xì)胞的上限是獨(dú)一無(wú)二的：如果信號(hào)太強(qiáng)，就有一個(gè)檢驗(yàn)點(diǎn)，將這些需要消除的細(xì)胞標(biāo)記為防護(hù)自身免疫的一個(gè)衡量。”
ALL通常會(huì)出現(xiàn)在2和5歲之間的兒童中，但也發(fā)生在成年人中，ALL發(fā)生時(shí)B細(xì)胞的增殖失控。許多ALL患兒在接受高劑量的化療之后成功治愈，但約有四分之一的成年ALL患者存在遺傳異常，稱(chēng)為費(fèi)城染色體（簡(jiǎn)稱(chēng)Ph+），可以致使疾病抵抗常規(guī)治療。
在Ph+ALL中，一種致癌酶（稱(chēng)為酪氨酸激酶）可模擬活躍的B細(xì)胞受體信號(hào)，并在合適的水平這樣做，以使白血病細(xì)胞持續(xù)穩(wěn)定地增長(zhǎng)，從而使得它們?cè)鲋场４蠹s15年前，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的靶向藥物——伊馬替尼（商品名Gleevec），可減緩酪氨酸激酶活性，并將B細(xì)胞信號(hào)降低到到pH值+ B細(xì)胞被淘汰的一個(gè)水平。
雖然伊馬替尼在ALL治療已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但患者也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，為了克服這個(gè)問(wèn)題，制藥公司正在積極開(kāi)發(fā)更有效的酪氨酸激酶抑制劑。
然而在這項(xiàng)新的研究中，第一作者、UCSF博士后Zhengshan Chen和Seyedmehdi Shojaee兩位博士，嘗試相反的方法。他們與一個(gè)國(guó)際研究小組合作，發(fā)現(xiàn)如果他們用一種新的藥物釋放B細(xì)胞受體信號(hào)，就可以使信號(hào)增加到一定程度，超過(guò)支配身體抗自身免疫機(jī)制的檢驗(yàn)點(diǎn)。
在使用該化合物的小鼠實(shí)驗(yàn)中，伊馬替尼耐藥性人Ph+ ALL細(xì)胞，通過(guò)一個(gè)快速和大量細(xì)胞死亡的過(guò)程而被消除，這可顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期。這種效果是高度選擇性的：只有Ph+細(xì)胞明顯被破壞，從而表明可以開(kāi)發(fā)一種低毒性的B細(xì)胞受體靶向藥物化合物，克服伊馬替尼耐藥性，而不影響正常的B細(xì)胞。
短期暴露于藥物足以引起白血病細(xì)胞的細(xì)胞死亡，并清除小鼠的大部分疾病負(fù)擔(dān)。Müschen說(shuō)，這種藥物的快速作用是令人鼓舞的，因?yàn)檠娱L(zhǎng)B細(xì)胞受體的過(guò)度活化是否安全尚不明確，因此他和他的同事現(xiàn)在正專(zhuān)注于研制能夠作用僅僅幾個(gè)小時(shí)的超激活藥物。
Müschen說(shuō)：“這些實(shí)驗(yàn)表明，我們能夠在很短的時(shí)間內(nèi)激活信號(hào)檢驗(yàn)點(diǎn)，一旦這些檢驗(yàn)點(diǎn)被激活，細(xì)胞將不可逆地面臨死亡的不歸路。下一步，我們將與藥物化學(xué)家共同合作，研制更好的藥物，過(guò)度刺激B細(xì)胞受體信號(hào)通路，并可能將其用于治療計(jì)劃，引起很強(qiáng)、但時(shí)間有限的信號(hào)尖峰，以激活B細(xì)胞負(fù)選擇。”
