Cell子刊：線粒體的陰暗面
日期：2015-03-11 09:02:52
眾所周知，線粒體細胞進行有氧呼吸的主要場所，被稱為機體的能量工廠，故不論在生理上或病理上都具有十分重要的意義。然而，線粒體也有其陰暗的一面，在某些條件下，它能夠促進腫瘤的發生。三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》發表的一項研究，來自英國格拉斯哥大學、美國貝勒醫學院、華盛頓大學和荷蘭癌癥研究院等處的科學家，詳述了線粒體外膜通透性（MOMP）如何引發基因組不穩定性進而導致腫瘤的機制。
在大多數細胞凋亡刺激后，促凋亡的Bcl-2家族成員Bax和Bak可使線粒體外膜具有通透性，這個事件被稱為“線粒體外膜通透性（MOMP）”。MOMP可通過釋放線粒體蛋白（包括激活半胱天冬酶的細胞色素C），而導致細胞的快速死亡。然而，即使在沒有半胱天冬酶活性的情況下，一旦發生MOMP，細胞通常就會死亡，最有可能是由于漸進性的線粒體功能障礙。由于這些災難性的影響，MOMP通常被認為是細胞凋亡程序的“不歸路”。線粒體細胞凋亡起著許多重要的病理、生理作用。在癌癥當中，抑制細胞凋亡能促進腫瘤發生和阻礙抗癌治療的效果。凋亡抑制往往是通過防止MOMP的抗凋亡Bcl-2家族成員的上調而實現的。這促使研究人員開發出一種新的抗癌藥物，稱為BH3類似物，該藥物能夠中和抗凋亡的Bcl-2功能。
活細胞成像表明，線粒體通透性往往是一個全或無的事件。廣泛的線粒體通透性，通過確保強健的半胱天冬酶活性而鞏固MOMP的致死作用，或者其缺乏時會導致大量的線粒體功能障礙。在某些有限的情況下，細胞能幸免于MOMP。例如，缺乏生長因子的神經元，由于未能正確使用半胱天冬酶活性，能夠幸免于MOMP。在增殖細胞中，關鍵糖酵解酶GAPDH的表達，可在MOMP提供給半胱天冬酶的活性受抑制后，促進細胞的存活。之前研究人員已經發現，細胞幸免于MOMP的能力，取決于逃避通透性和重填充細胞的幾個線粒體。
然而，較早期的研究表明，強烈的促凋亡刺激可導致快速、同步和完整的MOMP，技術的局限性使我們無法研究亞致死應力對個體線粒體的影響。
在這項研究中，研究人員使用新開發的成像技術證實，在一次亞致死應力之后，MOMP可能發生在有限的一小部分線粒體中。最重要的是，這種有限的MOMP可導致半胱天冬酶的激活，然而這不足以觸發細胞死亡，從而導致關鍵半胱天冬酶底物的有限裂解。這反過來又推動了DNA損傷和基因組不穩定性，促進轉化和腫瘤的發生。重要的是，本研究的數據認為，線粒體凋亡通路，可能發揮腫瘤抑制因子或致癌的作用，這取決于MOMP的程度。
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