Cell揭開癌癥干細胞耐藥之謎

日期：2015-03-02 08:52:58

理論上說，腫瘤就是一支克隆軍隊，由原始癌細胞的大量副本所構成。然而有一些腫瘤細胞的行為并不像復制本，它們不可預知的行為可以給治療造成一些問題。由于在腫瘤內的一些癌細胞屈服于某些抗癌藥的同時，另一些癌細胞可以存活下來，一旦終止治療則會致使腫瘤復活。

在發表于2月26日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究中，洛克菲勒大學的研究人員在鱗狀細胞癌中追蹤了推動這種可變脆弱性的罪魁禍首：暴露于靠近腫瘤血管聚集的免疫細胞發出的TGF-β信號下。

資深研究人員、洛克菲勒大學Robin Chemers Neustein哺乳動物細胞生物學和發育實驗室主任、霍華德休斯醫學研究所研究員Elaine Fuchs教授說：“癌癥干細胞是腫瘤及轉移灶的根源細胞，癌癥干細胞之所以能夠抵抗意圖消滅它們的治療方法原因有幾點。

我們的研究指出了緊密環繞皮膚癌癥干細胞的環境，尤其是暴露于TGF-β信號下的重要影響。最終，我們希望這一新見解可促成更好的方法，來防止這些可發生于皮膚、頭部、頸部、食道和肺臟，往往逃避治療、威脅生命的癌癥再度復發。”

她的研究小組將焦點放在了小鼠皮膚鱗狀細胞癌上。像許多正常的組織干細胞一樣，這些生成鱗狀細胞腫瘤的干細胞可以分為兩類：一些快速地分裂及增殖；另一些則較為緩慢。這引發了科學家們的思考：腫瘤中更為靜息的干細胞是否有可能逃避了抗癌藥物。

為了調查這種可能性，研究小組將目標對準了已知在許多健康組織中限制生長的TGF-β。該實驗室以往的研究證實，正常皮膚細胞對TGF-β不產生反應的小鼠容易形成快速生長的腫瘤。然而，與之相矛盾的是，在許多癌癥中TGF-β又促進了轉移。研究人員想知道：TGF-β是如何發揮抑癌和促癌雙重作用的？

通過在正在形成的小鼠腫瘤中顯像TGF-β信號，研究人員發現位置最接近腫瘤血管的癌癥干細胞接收了TGF-β強信號，而更遠的其他癌癥干細胞則未接收到信號。為了看看這種差異及其產生的影響，他們利用了一種紅色標記來照亮暴露于TGF-β之下并做出響應的細胞，并采用一種他們可以開啟的綠色遺傳標記追蹤了這些干細胞的后代細胞。他們看到隨著時間的推移，響應TGF-β的干細胞增殖越來越緩慢，但同時它們侵襲、分散及遠離了腫瘤。相反的是，距離遙遠而無法接收到TGF-β的癌癥干細胞則快速增殖，但它們侵襲性較小，生長為腫瘤團塊。

Oshimori說：“通過將針對這些癌癥類型的一種常用化療藥物順鉑（cisplatin）注入到帶瘤小鼠體內，我們測試了它對于耐藥的影響。盡管藥物殺死了大多數不響應TGF-β的癌細胞，卻留下許多的響應細胞。當停藥之時，存留的這些TGF-β響應癌癥干細胞會重新生長出腫瘤。”

Fuchs說：“我們發現，腫瘤微環境中的TGF-β異質性造成了一些快速分裂、加速腫瘤生長的癌癥干細胞，以及另一些侵襲周圍健康組織以及逃避治療的癌癥干細胞。傳統的觀點可能認為，像在TGF-β響應細胞中看到的這種悠閑的細胞分裂，使得這些細胞有可能避開一些靶向快速分裂細胞的抗癌療法。盡管對于某些類型的抗癌藥物的確如此，我們發現這些細胞中抗氧化活性的改變對它們抵抗順鉑起更重要的作用。”

的確，當研究小組比較TGF-β響應細胞和不響應細胞的表達基因時，他們發現一組基因表達高度升高，這些基因編碼了一些生成及利用谷胱甘肽的酶。谷胱甘肽是細胞中一種重要的抗氧化劑及解毒物質。這一意外的發現促使研究小組檢測了谷胱甘肽代謝的影響，得出的結論是這一代謝信號通路防止了TGF-β響應細胞受到一些抗癌藥物以及氧化應激的致命損傷。

“如果如我們在小鼠中證實的那樣，在人體內TGF-β信號和抗氧化活性升高在使癌癥干細胞傾向于抵抗化療中發揮了相同的作用，這項研究工作或許為設計出一些新的療法以及組合兵團來克服這種致命癌癥的耐藥問題奠定了基礎，”Fuchs說。