Nature：繪制“癌癥之王”的基因組景觀圖
日期：2015-02-27 08:51:01
來(lái)自澳大利亞和英國(guó)的科學(xué)家們對(duì)100個(gè)胰腺癌基因組進(jìn)行了最深入的分析，并著重介紹了可能有助于未來(lái)指導(dǎo)患者治療的4個(gè)亞型。這項(xiàng)研究發(fā)表在2月25日的《自然》（Nature）雜志上。
該研究小組利用全基因組測(cè)序揭示出了以往只測(cè)序蛋白質(zhì)編碼基因（大約1%的基因組）時(shí)，無(wú)法看到的廣泛的“結(jié)構(gòu)變異”模式。
就像衛(wèi)星圖像讓我們能夠整體觀望地球，并可以放大我們選擇的細(xì)節(jié)一樣，全基因組測(cè)序同樣使得我們能夠有效地查看整體及局部的DNA損傷。
像大陸塊或冰架一樣，整套染色體可以打碎自身并進(jìn)行重排。DNA片段可以脫離某條染色體，而與另一條染色體連接。一些基因可能被倒置、刪除或是發(fā)生擴(kuò)增。
通過(guò)整體查看，新研究檢測(cè)出了“穩(wěn)定”、“局部重排”、“分散”和“不穩(wěn)定”4種類型的基因組重排。在某些情況下——尤其是顯示DNA修復(fù)機(jī)制缺陷的“不穩(wěn)定”基因組——其自身就表明了有效的療法。
來(lái)自悉尼Garvan醫(yī)學(xué)研究所的Andrew Biankin教授以及昆士蘭大學(xué)分子生物學(xué)研究所(IMB)的Sean Grimmond教授共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。他們與來(lái)自IMB的生物信息學(xué)家Nicola Waddell博士展開(kāi)了協(xié)作，后者負(fù)責(zé)解讀了測(cè)序的結(jié)果。
在以往的一項(xiàng)研究中，該研究小組檢測(cè)了同一群100名患者的“外顯子組”（exome），展示出了復(fù)雜的突變景觀以及腫瘤間極大的異質(zhì)性。Biankin教授說(shuō)：“呈現(xiàn)出了成千上萬(wàn)的突變基因，并且一長(zhǎng)串的非頻發(fā)突變基因占優(yōu)勢(shì)。”
“最后，我們真的不得不考慮轉(zhuǎn)向全基因組測(cè)序來(lái)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。”
“這些患者在外科手術(shù)前均簽署了同意書，我們可以追蹤他們的進(jìn)展情況，將他們的生存與接受的各種治療進(jìn)行比較。”
“全基因組測(cè)序向我們提供了比以往更為清晰的圖像。我們能夠?qū)⒎治鼋Y(jié)果反映給患者，并開(kāi)始看到了讀數(shù)、治療和結(jié)局之間更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。”
“許多不同類型的災(zāi)難性事件都可以發(fā)生在癌癥基因組中，可以慨括及籠統(tǒng)地將它們描述為如‘火山’、‘地震’或‘風(fēng)暴’一樣的地理事件。你永遠(yuǎn)不會(huì)目睹兩座完全相同的火山，或是兩次完全一樣的地震——但有一些相似性可以將它們進(jìn)行分組。”
“打比方說(shuō)，當(dāng)你進(jìn)行基因組測(cè)序時(shí)，你可以辨別出發(fā)生的是火山、地震還是局部性風(fēng)暴。”
“當(dāng)你只測(cè)序外顯子組時(shí)，你或許看到了一棵倒下的樹，但你并不知道造成其倒下的原因是地震、風(fēng)暴或是其他未知的因素。”
來(lái)自該項(xiàng)研究的一條有希望的線索表明了，攜帶“不穩(wěn)定”基因組的患者往往會(huì)對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的損傷DNA的藥物，或有可能對(duì)阻止細(xì)胞修復(fù)DNA的、較新的PARP抑制劑產(chǎn)生良好的反應(yīng)。
Biankin 說(shuō)：“在生物學(xué)上癌癥基因組是一種緩慢的方式受到損傷，這種受損的方式賦予了它一種生存優(yōu)勢(shì)。如果你能夠誘導(dǎo)比這還要多的損傷，細(xì)胞將無(wú)法以正常細(xì)胞的方式來(lái)修復(fù)自身，它將會(huì)死亡。這就是癌癥中DNA損傷劑的概念。”
Biankin教授計(jì)劃在英國(guó)針對(duì)胰腺癌患者開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。“例如，如果我們采用一種新型的免疫療法，并且我們沒(méi)有一種生物標(biāo)志物，我們將向所有患者提供這種療法，且我們將檢測(cè)他們的基因組看看哪些人對(duì)治療有反應(yīng)，哪些人沒(méi)有。”
“我們擁有了從這項(xiàng)研究中獲得的各種基因組亞型——在某些情況下我們可以看到突變對(duì)應(yīng)著某一特定的藥物靶點(diǎn)。我們將可以選擇這組患者，測(cè)試我們認(rèn)為應(yīng)該會(huì)起作用的療法。”
“我們真的需要開(kāi)展一些更小型的研究，尋找更顯著的效應(yīng)——并且如果我們失敗了，我們也失敗得快速且廉價(jià)，只承擔(dān)一定程度的風(fēng)險(xiǎn)。”
胰腺癌的中位生存期為6個(gè)月，5年生存率仍然不到5%，被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“癌癥之王”。迫切需要尋找一種更好的方法來(lái)選擇患者接受當(dāng)前的一些治療方法，以及開(kāi)發(fā)出新的治療策略。
