華人學者Nat Med：新型卵巢癌治療策略

日期：2015-02-26 09:12:04

卵巢癌是所有癌癥中最致命的，影響女性的生殖系統，目前沒有有效的治療方法。某些卵巢癌亞型患者的預后更糟。現在，美國Wistar研究所的研究人員，在一種特別具有侵襲性的卵巢癌中，確定了一個新的治療靶點，可能為這種疾病的首次有效靶向治療，鋪平了道路。相關研究結果發表在《自然醫學》雜志（Nature Medicine）。

卵巢癌被分為四個不同的組織學亞型。其中一個亞型是卵巢透明細胞癌，它影響大約5%到10%的美國卵巢癌患者和大約20%的亞洲患者。雖然大多數卵巢癌患者最初對標準的鉑化療反應良好，但這些透明細胞癌亞型患者的響應率通常較低，目前對這些患者還沒有有效的治療方法。這迫切需要一種新的方法，來治療這種致命的疾病。

本文資深作者是Wistar基因表達和調控項目副教授張儒剛（音譯，Rugang Zhang）博士，他博士畢業于中科院上海生命科學研究所，在Fox Chase癌癥中心從事過博士后研究，曾在Cancer Cell、Cell Rep、Cancer Research、Molecular Cell等著名期刊發表學術論文。張博士說：“卵巢癌治療的一個重要挑戰在于，尋找一個合適的靶標，根據患者的遺傳構成，以一種個性化的方式，有效地阻止疾病的進展。在這項研究中，我們正是這樣做的。對于這一特殊卵巢癌亞型的患者來說，這一新發現的靶標，可能最終為他們帶來從未有過的有效靶向療法。”

該Wistar小組首先研究ARID1A基因——一個染色質重塑基因。當它正常工作時，ARID1A使染色質——將DNA保存在我們細胞的蜂窩結構——打開，并讓我們的細胞接收命令。這個過程決定了我們細胞的行為，并防止它們癌變。然而，最近的研究表明，在超過50%的卵巢癌透明細胞癌病例中，ARID1A是突變的。事實上，ARID1A在所有類型的人類癌癥中有最高的突變率。然而，到目前為止，還沒有靶定這種常見突變的治療方法。

研究人員感興趣的是，ARID1A和EZH2的關系，EZH2是一種酶，可促進DNA壓縮。當這種情況發生時，結果是壓縮區基因的表達缺失，從而防止DNA轉錄成我們身體的抗腫瘤蛋白。EZH2存在于正常細胞以維持轉錄平衡，而EZH2過剩與不同類型的癌癥的進展相關，包括卵巢透明細胞癌。

這促使該團隊想知道，是否可以把EZH2抑制作為具有ARID1A突變的腫瘤的一個潛在治療手段。當研究人員發現具有ARID1A突變的卵巢癌對EZH2抑制敏感時，證實了ARID1A和EZH2基因之間的相互作用。最令人興奮的是，EZH2抑制可引起具有ARID1A突變的卵巢腫瘤的消退，而在具有正常或未突變ARID1A的實驗模型中，卵巢腫瘤生長所受的影響最小。因此，對EZH2抑制的反應與ARID1A突變狀態或所謂的“合成致死因素”有關。