陳志堅院士Science解開干擾素生成之謎
日期：2015-02-04 08:50:25
免疫系統維持著微妙的平衡。當某些感染細胞檢測到有入侵物時，它們會利用一種叫做干擾素的分子來振奮機體的防御。免疫系統會響應這一振奮呼喊立即增強它的非特異抗病毒防御，同時啟動更特異的二次免疫應答。但干擾素的生成必須受到精細地調控：太多干擾素會激發免疫細胞不加區別地攻擊機體自身的細胞。
I型干擾素在免疫防御中發揮著如此重要的作用，機體已知有三條信號通路可響應微生物感染來觸動干擾素生成。來自霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的科學家們在新研究中發現，三條信號通路均利用了一個共同的機制與開啟I型干擾素生成基因的蛋白質進行溝通聯系。相關研究論文發布在1月30日的《科學》（Science）雜志上。
領導這一研究的是著名華人科學家、美國德克薩斯大學西南醫學中心教授、霍華德休斯醫學研究所研究員陳志堅（Zhijian James Chen）博士。陳教授主要從事天然免疫過程中細胞信號傳導機制的研究，取得一系列前沿領域的突破性成果。2014年當選為美國國家科學院院士。
陳志堅說：“誘導I型干擾素必須受到嚴密的調控，過度生成干擾素會導致諸如紅斑狼瘡一類的自身免疫性疾病。事實上，許多參與這些干擾素誘導信號通路的基因發生突變，都與人類的某些自身免疫性疾病有關聯。更好地了解觸動干擾素生成的這一信號級聯反應，可幫助科學家們在未來開發出更好的針對這些疾病的治療方法。”
陳志堅解釋說，三條I型干擾素觸動信號通路各自識別一種特異的感染信號。侵入病毒和細菌往往會將它們的遺傳物質傳送到細胞質中并進行復制，而在細胞質中通常不存在宿主DNA。稱作為RIG-I傳感蛋白可檢測到這一胞質區室中的病毒RNA（這通常表明了存在RNA病毒）。2012年，陳志堅實驗室發現了一種叫做cGAS傳感器，其可以檢測到細菌、DNA病毒和逆轉錄病毒等各種微生物導入的胞質DNA（延伸閱讀：知名華人學者Science獲艾滋病研究新突破 ）。而稱作為Toll樣受體（TLR）的傳感器則可檢測到核內體中的核酸（這也表明存在病毒感染）。
這三種受體各自與自身的接頭蛋白協同作用傳送出有入侵物質存在，需要干擾素這一信息。Toll樣受體與接頭蛋白TRIF協同作用，cGAS受體則與接頭蛋白STING一起發揮作用，而RIG-I受體則與陳志堅實驗室在2005年發現的接頭蛋白MAVS配對。
陳志堅說，一些科學家們曾猜想所有三種接頭蛋白都通過激活相同的蛋白——對于誘導I型干擾素至關重要的一種酶TBK1來傳遞了它們的信號。但不觸發干擾素生成的其他一些蛋白也可激活TBK1，使得陳志堅和同事們猜測一定有其他的東西在起作用。
陳志堅實驗室的研究生劉思琪（Siqi Liu，音譯）獲得了關鍵的觀察發現：當接頭蛋白受到刺激時MAVS蛋白上的一個位點會標記上磷酸化學基團，這一位點定位的微小區域與STING蛋白的一個區域極其相似。這一由5個氨基酸構成、其中包含3個相同氨基酸的模體（motif）如此之短，以致于很難通過計算分析來發現它。陳志堅說：“如果你不知道你正在找尋什么，很難發現到它。而思琪實際上是用眼睛識別了它。”
在鑒別出這一模體后，研究人員在其他蛋白中搜尋了它。果然，他們分析的來自人類和其他動物的MAVS和STING蛋白都包含這一模體。它也存在于與Toll樣受體協同起作用的接頭蛋白TRIF，以及開啟干擾素生成的轉錄因子IRF3中。
在一系列的生化實驗中，科學家們證實當干擾素檢測蛋白RIG-1和cGAS向它們各自的接頭蛋白MAVS和STING發送信號時，這一共享的模體會發生磷酸化。由此將IRF3召喚到接頭蛋白處使得它被激活。“基本上，接頭蛋白磷酸化為TBK1激活IRF3提供了通行證，”陳志堅說。
由于一些生化實驗是在試管中完成，這使得研究人員能夠詳細地檢測這些蛋白質的相互作用（免費試用Bio-Rad的IP神器，SureBeads磁珠）。為了檢測這些相互作用是否影響了細胞響應感染的能力，他們展開了一組新實驗來操控細胞內這些信號通路中的一些蛋白，采用遺傳工具耗盡它們或是用突變版本替換它們。而研究結果不但支持了他們的MAVS和STING信號通路模型，也支持了Toll樣受體/ TRIF信號通路模型。
陳志堅說：“我們提供了一種機制來解釋：已知誘導I型干擾素的3個不同的信號通路是如何來激活這一關鍵轉錄因子的。”現在，他的研究團隊計劃通過進一步的生化分析和結構研究來更詳細地探討這一機制。此外，陳志堅也對開發出一些小分子來干擾他的研究團隊所發現的這些互作感興趣。“如果我們能夠生成針對這些信號通路的抑制劑，在未來或許可以利用這些分子來作為藥物治療一些自身免疫性疾病。”
