Nature：代謝讓干細胞永葆青春

日期：2014-12-11 08:50:00

早期胚胎中的干細胞擁有無限的潛力，它們能夠成為任何類型的細胞，人們一直希望利用這一點來治療疾病和修復創傷。怎樣才能將干細胞穩定在青春永駐的狀態下呢？正確的環境可以幫助人們做到這一點，就像彼得.潘德的永無島（Neverland）那樣。

Rockefeller大學和Memorial Sloan Kettering癌癥中心的科學家們發現，干細胞能夠通過調整自己的代謝，增強自己的再生能力，避免分化成為特定的細胞類型。

這項發表在本期Nature雜志上的研究，將細胞代謝與甲基化修飾關聯了起來。研究顯示，干細胞能利用代謝產物，促進去甲基化，讓整個基因組保持開放，保留自己的分化能力。

“所有負責DNA和染色質修飾的酶都要用到細胞的代謝產物。不過人們之前并不清楚，發育和分化過程的代謝調整對基因表達有何影響，”領導這項研究的C. David Allis教授說。“我們發現，使用什么營養物質，怎樣使用營養物質，都會改變干細胞的染色質景觀和基因表達，進而影響干細胞的命運。”

表觀遺傳學修飾不會影響基因序列，而是通過改變DNA包裝決定它是否開放進行表達。甲基化一般會沉默基因組的相應區域。干細胞為了保留分化能力需要基因組整個開放，因此甲基化必需受到控制。這種表觀遺傳學標簽本身就是代謝產物，此外代謝產物也參與了去甲基化過程。

與含有牛血清的傳統培養基相比，小鼠的胚胎干細胞在2i培養基中能更好的自我更新。這篇文章的兩位第一作者Bryce Carey和Lydia Finley，對這些細胞的代謝情況進行了比較。

他們首次發現2i細胞不需要谷氨酰胺。谷氨酰胺是絕大多數細胞都需要的氨基酸，用來生成代謝產物α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate）。α-酮戊二酸是一系列代謝反應（三羧酸循環）的重要參與者，它也和染色質上的甲基化調控有關。

研究顯示，就算沒有谷氨酰胺，2i細胞也能生成大量α-酮戊二酸。更令人驚訝的是，2i細胞調整了自己的代謝，減少了三羧酸循環中的α-酮戊二酸分解。一般來說，α-酮戊二酸會轉變為琥珀酸鹽供給細胞生長。代謝調整之后，更多的α-酮戊二酸開始為去甲基化提供能量。

“提供更多起始原料和去除反應產物，能夠推動化學反應持續進行。因此我們認為，增加α-酮戊二酸和減少琥珀酸鹽能促進去甲基化，有助于干細胞再生，”Finley說。研究人員將α-酮戊二酸添加到傳統培養基培養的干細胞中，結果它們的形態和行為變得更接近2i細胞。研究還顯示，添加α-酮戊二酸或關閉去甲基化酶，能夠改變特定干細胞基因的活性。

“發現代謝和干細胞命運的關聯，有助于人們進一步認識發育和再生，更好的利用干細胞治療相關疾病，比如修復脊髓損傷或治療一型糖尿病。這項研究也為理解癌癥提供了一個新的角度，”Allis說。