PLOS：未折疊蛋白如何遷入細胞？

日期：2014-12-11 08:49:38

當一個大蛋白質在運送通過一個細胞時沒有折疊，它的速度會減慢，并陷入交通堵塞。最近，美國伊利諾伊大學的化學家們，利用一種專門的顯微鏡——一種細胞交通攝像機，能夠看到未折疊蛋白擴散的方式。

研究蛋白質折疊和運輸之間的關系，可以讓我們深入了解蛋白質錯誤折疊疾病，如阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏病。化學教授Martin Gruebele和研究生Minghao Guo、Hannah Gelman，將相關研究結果發表在最近的《PLOS ONE》雜志。

Gruebele說：“我們著眼于疾病的最早期階段，壞的蛋白運輸的初始階段。”他說，在過去，很多關于阿爾茨海默氏病及相似疾病的研究，大多集中在原纖維和大腦中形成的大束錯誤折疊蛋白。

他說：“但是現在，我們認為，原纖維只是細胞死亡時剩下的最終產物，實際殺傷機制與蛋白質向細胞特定位置的遷移有關，例如外細胞膜。在基本水平上了解這些機制是如何運作的，將給人們尋找治療方法指明方向。”

研究人員推測，一種未折疊蛋白將更緩慢地移動通過細胞，因為它是一個巨大的、粘稠的團狀物，而不是一個緊密的包裹。伊利諾伊研究小組設計了一種方法，利用一種熒光顯微鏡，然后使用三維擴散模型，將這種蛋白的未折疊與其運動聯系起來，來測量當一個蛋白質未折疊時擴散如何減慢下來？

研究人員發現，未折疊蛋白確實會慢下來，雖然它的速度并不穩定。有時它迅速對焦到一個新的位置，有時一直待在一個區域無所事事，就像一輛車在交通高峰時間走走停停。他們能夠繪制出具有不同擴散速率的細胞區域。

然而，未折疊蛋白的速度放緩，不僅是由于尺寸問題。研究人員進行了更多實驗證明，未折疊蛋白與細胞內的其他分子粘在一起。細胞內一類被稱為分子伴侶的分子，能夠結合蛋白質未折疊的部分，研究人員發現，與正確折疊的蛋白質相比，未折疊蛋白可更多地與分子伴侶相互作用。然而，當大批的蛋白質未折疊時，細胞的系統就會超載，分子伴侶就不能全部處理它們。

Gelman說：“研究這樣的事情，可以讓人們解決‘為什么在體外相對無害的一些事情，在細胞內卻有如此大的影響？’這個問題。在試管中產生不那么有效蛋白質的一個變化，可以轉變為細胞內一個完全致命的突變。首先，蛋白質在細胞內的作用，可能不再實現。第二，隨著越來越多的未折疊，它們可能會破壞整個細胞的功能。”

研究人員認為，未折疊蛋白可能也粘附在非伴侶分子上，引起細胞內的其他問題，并破壞細胞內的流動。他們計劃使用專門的顯微鏡來研究其他蛋白質，以及未折疊如何影響它們的擴散，以探討他們觀察到的特性是否為普遍性的，或者是否每個蛋白質有其自己的響應。

他們也希望使用這種方法，來觀察未折疊或錯誤折疊蛋白如何移動到細胞膜，在那里它們聚集并產生阿爾茨海默氏病及其他疾病中所看到的問題。

Gruebele說：“一連串的事情。如果在偏僻的地方發生一次交通事故，這僅僅是車主的一個難題。但是，如果你在洛杉磯高速公路的中間路線停車，很快整個高速公路將會癱瘓。我們所研究的事情，就像停在高速公路上的車。”