Science：衰老喚醒基因組中的“潛伏惡魔”

日期：2014-12-09 08:59:21

許多生物體包括人類的基因組中都散落著許多稱之為反轉錄轉座子（retrotransposons）的DNA重復序列。在發表于《科學》（Science）雜志上的一篇新的前瞻性文章(Perspective article)中，4位生物學家寫道，盡管大多數的反轉錄轉座子已成為了進化過程中無活性的“化石”，大約100個這樣的流氓（rogue）元件仍然在試圖拷貝自身，有可能嚴重破壞健康。

反轉錄轉座子可以轉錄合成mRNA,再逆轉錄合成新的DNA元件整合到基因組中。人類基因組中包含有100個稱作為人類LINE-1（L1Hs）的自主活化反轉錄轉座子。這些L1Hs編碼的蛋白質包括逆轉錄酶對逆轉錄轉座過程至關重要，其形成了帶著mRNA的核蛋白顆粒。

第二種豐富的人類反轉錄轉座子是Alu元件，由于它不編碼蛋白質依賴L1Hs來進行移動，它的轉錄物與L1Hs編碼蛋白組裝在一起。L1Hs和Alu核蛋白顆粒隨后進入到細胞核中，通過一個稱作為靶序列引發逆轉錄(target-primed reverse transcription)的過程，將新的DNA元件插入到基因組中的準隨機位點。

包括論文資深通訊作者、布朗大學生物學家Stephen Helfand和John Sedivy在內的一些研究人員注意到，基因組并沒有忽視這些威脅。我們的細胞通過將它們卷繞在稱作為異常染色質的緊密構象中嚴格抑制了反轉錄轉座子。但來自布朗大學和其他機構的一些近期研究證實隨著生物體的衰老，會放松這些防御機制，使得反轉錄轉座子顯現出來，有可能促成了諸如癌癥、神經退行性疾病和自身免疫性疾病的一些健康問題。

隨著年齡的增長，增大的壓力、DNA損傷和端粒縮短削弱了多個抑制反轉錄轉座子的系統。衰老細胞松開受到壓制的異染色質，SIRT6遠離L1啟動子重定位，同時自噬效率降低。另一些防御信號通路有可能也喪失了它們的效力。釋放對L1元件可能導致深遠的體細胞損傷，驅動衰老相關的細胞和組織功能障礙。

作者們寫道：“盡管衰老可能是生命最基本的一個方面，其背后的機制仍然是個謎。反轉錄轉座子激活帶來了另一個層面：我們可能陷入了宿主和寄生物復雜的斗爭中——進化對雙方起作用，或許給我們的身體造成了深遠的間接損害（collateral damage）。

盡管這場戰斗在我們的細胞內持續了數百萬年，人類現在或許可以更加有目的地做一些與之相關的事情。

作者在文章提出：“顯然，通過讓反轉錄轉座子陷于異染色質中來保持現狀是一種有吸引力的策略。為此，我們需要一些藥物來靶向染色質調控因子。”

靶向HIV的一些“逆轉錄酶抑制劑”是另一種有前景的方法，因為它們可以阻止反轉錄轉座子在基因組中散播來阻礙這一過程。