eLife：細(xì)菌如何鉆入細(xì)胞并殺死它們

日期：2014-12-04 09:10:28

最近，一個(gè)科學(xué)家小組揭示了某些有害細(xì)菌如何鉆入我們的細(xì)胞并殺死它們。他們的研究表明，細(xì)菌“納米鉆（nanodrills）”如何將自身聚集在我們細(xì)胞的外表面，并首次展示了它們?nèi)绾卧诩?xì)胞外膜上鉆孔。這項(xiàng)研究發(fā)表在2014年12月2日的《eLife》雜志，支持開發(fā)新藥來靶定這一與嚴(yán)重疾病相關(guān)的機(jī)制。該研究小組匯集了來自倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）、伯貝克學(xué)院、倫敦大學(xué)、萊斯特大學(xué)和莫納什大學(xué)（墨爾本）的研究人員。

不同于來自DIY工具包的鉆頭——它通過捻和研磨穿透一個(gè)表面，細(xì)菌nanodrills不含旋轉(zhuǎn)部件。相反，它們是環(huán)狀結(jié)構(gòu)（類似于一個(gè)小孔），用自組裝毒素分子制成。一旦組裝完成，毒素就在環(huán)的內(nèi)邊緣部署一種刀片，切進(jìn)細(xì)胞膜，形成一個(gè)孔洞。

為了確定這些環(huán)是如何構(gòu)建的，研究小組成員Natalya Dudkina用電子顯微鏡，做出了幾千副涂覆有毒素的人工細(xì)胞膜的圖像。Dudkina是倫敦大學(xué)伯貝克學(xué)院Helen Saibil研究小組成員，專注于利用電子顯微鏡映射生物學(xué)結(jié)構(gòu)。

Dudkina說：“每個(gè)環(huán)都由大約37個(gè)毒素分子副本組成。但是除了完整的環(huán)之外，我們也觀察到弧形的、不完整的環(huán)。然而，我們有一個(gè)問題，即我們的方法只能記錄凍結(jié)在不同中間階段的膜穿孔過程的快照。”

這個(gè)問題的解決方法是，拍攝當(dāng)毒素被放置在細(xì)胞膜上時(shí)發(fā)生了什么。這是由UCL倫敦納米技術(shù)中心Bart Hoogenboom實(shí)驗(yàn)室的原子力顯微鏡（AFM）完成。AFM利用超細(xì)針來感覺，而不是看細(xì)胞的表面。這種針反復(fù)掃描表面，以產(chǎn)生一種運(yùn)動(dòng)圖像，刷新速度足以說明毒素如何在膜上移動(dòng)，然后當(dāng)它們凹陷時(shí)在膜上打孔。

UCL Hoogenboom實(shí)驗(yàn)室成員Carl Leung指出：“這很壯觀。在毒素最初組裝成弧形和環(huán)形之后，它們繼續(xù)在細(xì)胞膜上滑過。然后，它們停了下來，陷入膜中，并開始吐出它們所鉆取的材料，例如你鉆木洞時(shí)產(chǎn)生的鋸末。”

讓研究小組大為吃驚的是，完整的環(huán)不需要刺穿細(xì)胞膜：甚至相對較短的片段仍然能夠切割孔洞，雖然孔洞規(guī)模較小，但是使它們處于開放狀態(tài)，從而讓細(xì)菌能夠以細(xì)胞的內(nèi)容物為食。

總而言之，這些結(jié)果詳細(xì)描述了細(xì)菌毒素如何在細(xì)胞膜上鉆孔。來自電子顯微鏡的快照展示了最初環(huán)是如何構(gòu)成的，以及鉆孔過程的結(jié)束，并且來自AFM的移動(dòng)圖像顯示了該過程。

這一發(fā)現(xiàn)支持開發(fā)某種新藥，能夠靶定細(xì)菌nanodrills，并有助于治療與它們有關(guān)的疾病。這些疾病包括肺炎、腦膜炎和敗血癥。萊斯特大學(xué)目前正在進(jìn)行這類藥物的廣泛研究，也能提供一種轉(zhuǎn)基因形式的毒素，幫助識別鉆孔過程的不同階段。