傅陽心教授Cell子刊解析腫瘤免疫
日期：2014-11-24 09:13:42
由芝加哥大學的傅陽心（Yang-Xin Fu）教授和Ralph Weichselbaum博士領導的一個研究人員小組，揭示出了驅動對放射治療腫瘤產生免疫反應的主要信號機制和細胞間互作。發表在最近一期《免疫》（Immunity）雜志上的這項研究，指出了一些提高放療的療效，以及聯合放療與某些利用免疫系統來治療癌癥的療法的新策略。
芝加哥大學Ludwig中心聯合主任Weichselbaum 說：“歷史上大多數關于輻射殺死癌細胞機制的科學討論都是將焦點放在它造成DNA損傷上。然而近年來人們日益清楚地認識到，在消滅經受放療的腫瘤中免疫系統發揮了重要，或許是中心的作用。我們的研究顯示了輻射、DNA損傷以及隨后的免疫反應是如何聯系起來的。”
傅陽心、Weichselbaum和同事們報告稱，免疫系統的主力偵查部隊：樹突狀細胞在這一現象中發揮了重要作用。通過在小鼠模型和細胞培養物中開展研究，他們證實這些細胞中一種叫做STING的蛋白質對于激活針對經輻射腫瘤的免疫反應至關重要。STING將檢測到DNA小片段與它們生成免疫因子IFN-β聯系起來。IFN-β提高了樹突狀細胞激活免疫系統殺傷T細胞的能力，后者可以消滅癌細胞。
利用各種生物化學傳感器來識別與不同類型的病原體相關的普通分子模式，樹突狀細胞一路巡查身體以尋找感染或疾病跡象。其中一個傳感器是稱作為cGAS的酶，它可以被雙鏈DNA片段所激活。cGas是一種病毒DNA傳感器，也可以感知來自經輻射細胞的損傷DNA，由此將免疫系統拉入到針對抗腫瘤輻射的宿主反應中。
研究人員證實，樹突狀細胞中的cGAS被這樣的DNA片段激活，轉而接通STING。由此啟動了一連串的生物化學信號，最終導致生成IFN-β，促進了樹突狀細胞激活殺傷T細胞。
Weichselbaum說：“這似乎是在輻射情況下非常特異的一種反應。如果你敲除小鼠體內的STING，它們的腫瘤生長會與正常小鼠相似。但基因敲除小鼠的腫瘤比對照小鼠的腫瘤更加地抵抗輻射。”
該研究小組的實驗表明，在腫瘤接受輻射后來自這些STING基因敲除小鼠的樹突狀細胞無法激活殺傷T細胞。他們發現通過添加IFN-β可以恢復這種能力。
同樣的，cGAS基因被關閉或敲除的小鼠的樹突狀細胞也不能激活抗腫瘤T細胞。當單次給予cGAS生成的一些開啟STING信號的分子時，細胞可以重獲這種能力。重要的是，研究人員發現當將這些STING激活分子注入到正常小鼠的腫瘤中時，這些腫瘤變得對輻射非常的敏感。
Weichselbaum 說：“這些研究結果為改善癌癥治療打開了大門。可以利用一些激活STING信號或是誘導IFN-β的藥物來增強放療對腫瘤的治療效應。由于化療也引起了顯著的DNA損傷，在化療中也有可能觀察到這些效應。”
Weichselbaum說，從長遠來看，可以聯合這些分子以及現有的一些增強殺傷T細胞的免疫療法或癌癥疫苗以及放射治療，來生成針對轉移性癌癥的有力的、全身性的免疫反應。他和他的同事們將在小鼠中評估這些可能性。
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