Cell子刊：不容忽視的mRNA損傷
日期：2014-11-17 09:25:38
DNA損傷對所有細胞來說都是一個大問題，如果沒有得到及時修復就可能引發癌癥。實際上，傷害DNA的東西也同樣會傷害mRNA，但mRNA損傷并沒有引起人們的注意。
“所有人都覺得沒必要去管mRNA，因為這些分子周轉率很高很快就會降解，就算受點損傷也沒什么關系，”華盛頓大學的助理教授Hani Zaher說。
“對大腸桿菌或酵母來說可能是這么回事，”Zaher說。“但在神經元中就完全不同了，在某些情況下mRNA可能存在好幾天。如果它們受到損就會出現大問題。”
“很明顯RNA損傷與神經退行性疾病有關，比如阿爾茨海默癥和ALS，”Zaher實驗室的Carrie Simms博士說。氧化壓力是阿爾茨海默癥的標志之一，有研究顯示，晚期阿爾茨海默癥患者的神經元中，有半數RNA分子被氧化。
Zaher、Simms等人在十一月十三日的Cell Reports雜志上發表文章指出，氧化的mRNA會堵塞核糖體，讓核糖體停下腳步。一些因子能解救卡住的核糖體，切碎受損的轉錄本。如果這些質控因子出現故障，受損mRNA就會在細胞中累積，就像阿爾茨海默癥那樣。
意外的發現
DNA復制、mRNA轉錄和蛋白翻譯是三個基本的細胞程序，經過數十億年的進化，這些程序已經非常準確了。
為了研究翻譯的忠實性，Zaher等人決定為核糖體提供有問題的mRNA轉錄本。他們將三聯體密碼中的G氧化成為8-oxo-G。“我們氧化這個堿基是因為，在DNA復制時被氧化的G會與A發生錯配，”Zaher說。
研究人員本以為核糖體會把C[8-oxo-G]C當成CAC讀取，生成錯誤的氨基酸鏈。然而，意外發生了。“核糖體并沒有犯錯，它只是停下來不處理有問題的mRNA，”Simms說。
No-go降解
隨后，研究人員構建了300個核苷酸的mRNA探針，在植物和動物細胞的提取物中進行了測試。“我們可以根據核糖體合成的蛋白來判斷。蛋白長度表明，核糖體在被氧化的堿基處停了下來，”Simms介紹道。
一個mRNA上通常有幾個核糖體同時進行翻譯。第一個核糖體停下后，其他核糖體就會被堵在它后面。結果這些核糖體就會生成一個蛋白ladder。
“問題在于，細胞為核糖體花費了大量的能量，需要收回這些卡住的核糖體，”Zaher說。
細胞有三個解救核糖體的質控體系，no-go降解就是其中之一。當核糖體卡住不能前進時，一些因子就被招募過來打開核糖體，切碎mRNA并給有問題的多肽打上降解標記。研究人員發現，被氧化的mRNA就是no-go降解的目標之一。
不只是信使
酵母研究顯示，no-go降解拯救了卡住的核糖體之后，氧化mRNA就不會在細胞中累積。如果這個系統中釋放核糖體或降解mRNA的因子出現突變，那么細胞內的氧化mRNA就會增多。
“mRNA翻譯體系是高度保守的，人體內多半也存在這樣的機制，”Zaher說。
被氧化的mRNA真的會引起疾病么？最近Science雜志上發表的一項研究顯示，翻譯系統存在雙重缺陷的小鼠，會患上嚴重的神經退行性疾病。這種雙重缺陷包括，導致核糖體停止的t-RNA缺陷，以及核糖體停止后的解救缺陷。
“人們總是說，mRNA只不過是‘信使’，DNA和蛋白質很關鍵，但mRNA更新得很快沒那么重要，”Simms說。“但我們的研究顯示，mRNA也能造成很大的影響。”正因如此，細胞才演化出了三個獨立通路，確保受損mRNA不能在細胞中長期逗留。
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