獨(dú)特的細(xì)胞自食
日期：2014-11-06 09:28:05
人的腫瘤組織是一個(gè)動(dòng)態(tài)的進(jìn)化體，但腫瘤進(jìn)化的細(xì)胞學(xué)機(jī)制并不清楚。來自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所的孫強(qiáng)博士通過與美國紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究中心的Michael Overholtzer博士合作研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自食（cell cannibalism）的一種機(jī)制——entosis能夠介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞間發(fā)生競爭（cell competition），清除良性細(xì)胞克隆，保留惡性細(xì)胞克隆，從而促進(jìn)克隆選擇和腫瘤進(jìn)化。
很長時(shí)間以來，病理學(xué)家們在多種人腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)一種很獨(dú)特的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，就是一個(gè)形態(tài)上沒有明顯異常的活細(xì)胞存在于另外一個(gè)細(xì)胞中（Cell-in-cell structure），這種現(xiàn)象被稱為“細(xì)胞自食”（Cell Cannibalism），即“細(xì)胞吃細(xì)胞”的現(xiàn)象。
與我們熟知的吞噬（Phagocytosis）不同的是，“細(xì)胞自食”情況下，被吞入的是一個(gè)活細(xì)胞，執(zhí)行吞入功能的細(xì)胞一般是腫瘤細(xì)胞。而吞噬情況下，被吞入細(xì)胞是死細(xì)胞，執(zhí)行吞入功能的一般是各種巨噬細(xì)胞。“細(xì)胞自食”有別于目前人們廣為熟知的細(xì)胞自噬（Autophagy），自噬過程中，細(xì)胞包裹清除的是細(xì)胞漿的物質(zhì)（包括變性的細(xì)胞器，蛋白等），其特點(diǎn)是所有事件發(fā)生在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)部。
根據(jù)被吞入與吞入細(xì)胞的相對身份，腫瘤組織中細(xì)胞自食大體可以分為兩種：同種自食（homotypic cannibal）和異種自食（heterotypic cannibal）。異種自食是指腫瘤細(xì)胞“吞入”非腫瘤細(xì)胞，目前報(bào)道的非腫瘤細(xì)胞包括紅細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等造血系來源的細(xì)胞，該種現(xiàn)象有時(shí)也被稱為Emperipolesis [4]；同種自食則是指一個(gè)腫瘤細(xì)胞吞入相鄰的腫瘤細(xì)胞。這種現(xiàn)象在包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、膀胱以及肝癌等多種上皮來源的腫瘤中都有報(bào)道。雖然細(xì)胞自食現(xiàn)象在文獻(xiàn)中被報(bào)道了一個(gè)多世紀(jì)[1]，但腫瘤細(xì)胞自食的生物學(xué)意義一直爭論不清。
孫強(qiáng)博士等人的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自食的一種機(jī)制——Entosis實(shí)際上是一種腫瘤細(xì)胞間競爭（Cell competition）機(jī)制，通過該機(jī)制，具有特定促癌突變的惡性腫瘤細(xì)胞能夠不斷“吞入”并殺死正常細(xì)胞或良性腫瘤細(xì)胞，從而促使腫瘤組織中惡性細(xì)胞克隆得以保留和擴(kuò)增（clonal selection），腫瘤不斷惡性演化。有趣的是抑癌基因E-cadherin能夠介導(dǎo)這一競爭性行為的發(fā)生，加速腫瘤細(xì)胞群體內(nèi)部的淘汰過程，其結(jié)果是暫時(shí)性的減緩腫瘤組織的生長。
而細(xì)胞內(nèi)的相對Rho GTPase活性是調(diào)控這種選擇性清除行為的關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)相對于正常細(xì)胞或者良性腫瘤細(xì)胞而言，惡性腫瘤細(xì)胞具有較低的Rho GTPase活性，因此細(xì)胞表面剛性（stiffness）較弱，容易變形并且吞入Rho GTPase活性較高的正常細(xì)胞或良性腫瘤細(xì)胞。一些致癌突變?nèi)?/span>KrasV12能夠通過抑制Rho GTPase活性賦予惡性腫瘤細(xì)胞競爭中的“贏家”身份。
這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了促進(jìn)人類腫瘤惡化的一種全新細(xì)胞學(xué)機(jī)制，同時(shí)也回答了長期以來人們對于細(xì)胞自食在腫瘤中生物學(xué)功能的爭論。此外，研究結(jié)果更新了人們對于癌基因以及抑癌基因功能和作用方式的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，為腫瘤的研究以及臨床治療提供了新視角、新思路。
