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TSLP:過敏性和炎性疾病的關鍵靶點

日期:2025-07-07 16:52:17

胸腺基質淋巴生成素(Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP)是一種多效性細胞因子,主要由上皮細胞響應環境刺激(如過敏原、病毒或污染物)而分泌,通過啟動下游炎癥反應在免疫調節中發揮關鍵作用。作為免疫應答的重要調控分子,TSLP在過敏性疾病和慢性炎癥中的功能備受關注。2010年,貝納羅亞研究所(Benaroya Research Institute)Steven F. Ziegler博士團隊首次明確揭示了TSLP通過觸發炎癥級聯反應,促進哮喘等過敏性疾病的發生機制。近年來,針對TSLP的靶向治療取得顯著進展,例如2025年2月,阿斯利康/安進聯合開發的TSLP單抗特澤利尤單抗(Tezepelumab)已在國內提交慢性鼻竇炎伴鼻息肉的上市申請,進一步凸顯了該靶點的臨床轉化價值。


1. TSLP的產生及作用機制

TSLP是由氣道上皮細胞在暴露于環境因素(如過敏原和病毒)后產生的。TSLP與在樹突狀細胞上表達的TSLP體(包含TSLP受體[TSLPR]和IL-7R α [IL-7Rα]鏈的異二聚體)結合并激活信號轉導和轉錄激活因子(STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、c-Jun-N末端激酶(JNK)和下游信號因子。它們參與誘導細胞活化的基因表達,導致各種類型的氣道炎癥并導致其慢性化和嚴重性(圖1)[1]

TSLP的產生、受體結構和細胞內信號傳導

圖1. TSLP的產生、受體結構和細胞內信號傳導

圖片來源:Doi:10.3390/cells11050819

TSLP的結構

TSLP 有兩種異構體:長型TSLP(lfTSLP)和短型TSLP(sfTSLP)。lfTSLP主要在炎癥條件下表達,具有促炎功能,而sfTSLP則是一種組成性表達的分子,具有抗菌和免疫調節功能。TSLP的C末端區域包含一個34個氨基酸的肽段(MKK34),具有顯著的抗菌活性,能夠破壞細菌膜結構。

TSLP的功能包括:

免疫激活:通過激活樹突狀細胞、肥大細胞和T細胞,促進Th2型免疫反應。

抗菌作用:sfTSLP和lfTSLP均表現出強效的抗菌活性,尤其在皮膚和黏膜屏障中發揮防御作用 [2]

代謝調控:TSLP通過誘導皮脂過度分泌,導致白色脂肪流失,從而改善肥胖和代謝紊亂。


2. TSLP相關疾病研究

TSLP在多種疾病中發揮重要作用,包括:

哮喘和過敏性疾病:SLP是哮喘和過敏性炎癥的關鍵驅動因子。它通過激活 Th2 型免疫反應,促進 IL-4、IL-5 和 IL-13 的釋放,導致氣道炎癥和重塑 [6][7]。抗TSLP單克隆抗體(如tezepelumab)已被證明對嚴重哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 具有顯著療效 [3][4]

● 代謝性疾病:TSLP通過誘導皮脂過度分泌,導致白色脂肪流失,從而改善肥胖、葡萄糖代謝和非酒精性脂肪性肝炎。

● 皮膚病:TSLP在特應性皮炎、銀屑病和脫發癥中發揮重要作用。它通過激活肥大細胞和樹突狀細胞,促進皮膚炎癥和瘙癢。此外,TSLP在皮膚損傷后促進毛囊干細胞增殖和毛發再生 [5]

● 食管疾病:TSLP在嗜酸性食管炎 (EoE) 和反流性食管炎 (RE) 中促進Th2型炎癥反應。TSLP中和抗體能夠顯著減輕食管炎癥和病理損傷。

● 系統性硬化癥和間質性肺病:TSLP在系統性硬化癥 (SSc) 患者的血清中顯著升高,并與皮膚纖維化和間質性肺病 (ILD) 的嚴重程度相關。

● 癌癥和免疫治療:TSLP在腫瘤微環境中通過調控免疫細胞功能,影響免疫治療的療效。抑制TSLP可能成為增強免疫治療效果的潛在策略(圖2)[6]

免疫療法耐藥機制

圖2. 免疫療法耐藥機制

圖片來源:DOI:10.20517/cdr.2023.150


4. TSLP靶向治療的開發進展

目前,針對TSLP的治療策略包括:

● 單克隆抗體:Tezepelumab是首個獲批用于治療嚴重哮喘的抗TSLP單抗,顯示出良好的療效和安全性。

● 肽類抑制劑:通過結構設計和二硫鍵穩定化,開發出高親和力的環肽抑制劑,可競爭性阻斷TSLP與其受體的結合。

● 小分子化合物:虛擬篩選和分子動力學模擬發現,某些天然化合物對TSLP具有強結合親和力,可用于開發新型藥物。

● 吸入療法:如ecleralimab,通過局部給藥減少全身副作用,提高治療效率。

TSLP臨床研究進展:

藥物 作用機制 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
特澤魯單抗 TSLP抑制劑 單克隆抗體 哮喘 | 重度哮喘 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 慢性阻塞性肺疾病 | 鼻息肉 | 嗜酸粒細胞性食管炎 | Churg-Strauss綜合征 | 進行性纖維化間質性肺病 | 慢性蕁麻疹 | 中度慢性阻塞性肺疾病 | 嚴重慢性阻塞性肺疾病 Amgen, Inc. | AstraZeneca PLC | AstraZeneca AB | AstraZeneca KK | Astrazeneca Korea Ltd. | AstraZeneca Canada, Inc. | AstraZeneca Pty Ltd. | Philipps University Marburg Medical Center | 阿斯利康投資(中國)有限公司 批準上市
Bosakitug TSLP抑制劑 單克隆抗體 哮喘 | 重度哮喘 | 濕疹 | 慢性阻塞性肺疾病 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 鼻息肉 | 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 | 特應性皮炎 上海正大天晴醫藥科技開發有限公司 | 上海正大天晴醫藥有限公司 | Aclaris Therapeutics, Inc. | 正大天晴藥業集團股份有限公司 | 博奧信生物技術(南京)有限公司 | 正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司 臨床3期
PF-07275315 IL-13抑制劑 | IL-4抑制劑 | TSLP抑制劑 三特異性抗體 哮喘 | 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 | 中度哮喘 | 重度哮喘 Pfizer Inc. 臨床2期
Ecleralimab TSLP抑制劑 Fab片段抗體 慢性阻塞性肺疾病 Novartis AG 臨床2期
Lunsekimig IL-13抑制劑 | TSLP抑制劑 納米抗體 | 雙特異性抗體 特應性皮炎 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 哮喘 | 中度哮喘 | 重度哮喘 Sanofi | Vetter GmbH | Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA | 賽諾菲(中國)投資有限公司 臨床2期
Solrikitug TSLP抑制劑 單克隆抗體 嗜酸粒細胞性食管炎 | 慢性阻塞性肺疾病 | 哮喘 Uniquity Bio, Inc. 臨床2期
HBM-9378 TSLP抑制劑 單克隆抗體 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 中度慢性阻塞性肺疾病 | 嚴重慢性阻塞性肺疾病 Windward Bio AG | 四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司 | 和鉑醫藥(上海)有限責任公司 臨床2期
CM-326 TSLP抑制劑 單克隆抗體 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 重度哮喘 | 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 | 慢性阻塞性肺疾病 康諾亞生物醫藥科技(成都)有限公司 | 康諾亞生物醫藥科技有限公司 | 石藥集團有限公司 臨床2期
MG-014 TSLP調節劑 單克隆抗體 重度哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 特應性皮炎 | 鼻竇炎 | 自身免疫性疾病 湖南麥濟生物技術股份有限公司 臨床2期
AZD8630 TSLP抑制劑 免疫球蛋白 哮喘 AstraZeneca PLC | Amgen, Inc. | 阿斯利康全球研發(中國)有限公司 | AstraZeneca AB 臨床2期
SHR-1905 TSLP抑制劑 單克隆抗體 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 哮喘 | 呼吸系統疾病 | 輕度哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 | 中度哮喘 | 重度哮喘 GSK Plc | 廣東恒瑞醫藥有限公司 | 上海恒瑞醫藥有限公司 | Syneos Health, Inc. | Aiolos Bio, Inc. 臨床2期
Tavo-101 TSLP抑制劑 | 免疫調節劑 單克隆抗體 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 Tavotek Biotherapeutics Co. Ltd. 臨床2期
CM512 IL-13 modulators | TSLP調節劑 雙特異性抗體 慢性阻塞性肺疾病 | 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 | 慢性支氣管炎 | 哮喘 | 鼻息肉 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 | 支氣管擴張 康諾亞生物醫藥科技(成都)有限公司 | 康諾亞生物醫藥科技有限公司 臨床2期
CDX-622 TSLP抑制劑 | c-Kit抑制劑 雙特異性抗體 炎癥 Celldex Therapeutics, Inc. 臨床1期
BSI-502 IL-4Rα抑制劑 | TSLP抑制劑 | Helper-inducer T-lymphocyte modulators 雙特異性抗體 自身免疫性疾病 Aclaris Therapeutics, Inc. | 博奧信生物技術(南京)有限公司 臨床1期
GR-2002 TSLP抑制劑 雙特異性抗體 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 | 哮喘 | 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司 臨床1期
GB-0895 TSLP抑制劑 單克隆抗體 慢性阻塞性肺疾病 | 重度哮喘 Generate Biomedicines, Inc. 臨床1期
STSA-1201 TSLP抑制劑 單克隆抗體 哮喘 舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司 臨床1期
IBI-3002 IL-4Rα調節劑 | TSLP調節劑 雙特異性抗體 特應性皮炎 | 哮喘 信達生物制藥(蘇州)有限公司 臨床1期
APG333 TSLP抑制劑 單克隆抗體 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 Paragon Therapeutics, Inc. | Apogee Therapeutics, Inc. 臨床1期
QX-008N TSLP抑制劑 單克隆抗體 中度哮喘 | 重度哮喘 | 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 江蘇荃信生物醫藥股份有限公司 臨床1期
HB0056 IL-11 modulators | TSLP調節劑 雙特異性抗體 中度哮喘 | 重度哮喘 | 哮喘 上海華奧泰生物藥業股份有限公司 臨床1期
LQ043H單域抗體 TSLP調節劑 納米抗體 哮喘 | 慢性阻塞性肺疾病 上海洛啟生物醫藥技術有限公司 臨床1期

4. 華美生物提供TSLP全線產品

胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)作為一種多效性細胞因子,在免疫調節、炎癥反應及代謝穩態調控中發揮關鍵作用。通過JAK/STAT、MAPK和PI3K/AKT等信號通路調控免疫炎癥反應及代謝穩態,其功能異常與哮喘、特應性皮炎等Th2型疾病密切相關。近年來,針對TSLP的單克隆抗體(如Tezepelumab)在臨床試驗中展現出顯著療效,凸顯了該靶點的治療潛力。為深入解析TSLP的分子機制及藥物開發,高特異性、高活性的重組蛋白及抗體工具至關重要。CUSABIO提供多種TSLP重組蛋白,抗體及ELISA相關產品,可支持受體結合實驗、細胞功能研究及抗體藥物篩選,助力研究者快速推進TSLP相關轉化醫學研究。


參考文獻:

[1] Ando K,Fukuda Y,Tanaka A, et al. Comparative Efficacy and Safety of Tezepelumab and Other Biologics in Patients with Inadequately Controlled Asthma According to Thresholds of Type 2 Inflammatory Biomarkers: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cells. 2022;11 (5):. doi:10.3390/cells11050819.

[2] Bjerkan L,Sonesson A,Schenck K. Multiple Functions of the New Cytokine-Based Antimicrobial Peptide Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP). Pharmaceuticals (Basel). 2016;9 (3):null. doi:10.3390/ph9030041.

[3] De Corso E,Hellings PW,Fokkens WJ, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP): Evidence in Respiratory Epithelial-driven Diseases Including Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. Curr Allergy Asthma Rep. 2024;25 (1):7. doi:10.1007/s11882-024-01186-2.

[4] Yu G,Zhang Y,Wang X, et al. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and Toluene-diisocyanate-induced airway inflammation: Alleviation by TSLP neutralizing antibody. Toxicol Lett. 2019;317:59-67. doi:10.1016/j.toxlet.2019.09.021.

[5] Shannon JL,Corcoran DL,Murray JC, et al. Thymic stromal lymphopoietin controls hair growth. Stem Cell Reports. 2022;17 (3):649-663. doi:10.1016/j.stemcr.2022.01.017.

[6] Song L,Yang Y,Tian X. Current knowledge about immunotherapy resistance for melanoma and potential predictive and prognostic biomarkers. Cancer Drug Resist. 2024;7:17. doi:10.20517/cdr.2023.150.


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