PTH1R：鈣磷代謝與骨重塑的核心靶點，引領代謝性骨病治療新突破
日期：2025-06-13 15:00:42
甲狀旁腺激素1型受體（Parathyroid Hormone 1 Receptor, PTH1R）是B類G蛋白偶聯受體（GPCR）家族的重要成員，廣泛分布于骨骼、腎臟、大腦、心臟等多種組織中。作為鈣磷穩態和骨代謝的核心調控因子，PTH1R通過與甲狀旁腺激素（PTH）和甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）結合，激活下游多條信號通路（如Gs/cAMP/PKA、Gq/PLC/PKC等），參與胚胎發育、鈣磷代謝、腫瘤進展及多種疾病的病理生理過程。其功能異常與骨質疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥、原發性牙齒萌出障礙（PFE）等疾病密切相關，是當前藥物研發的重要靶點。
1. PTH1R結構和調控機制
1.1 關鍵結構域解析
● N端胞外結構域（ECD）
PTH1R的N端ECD較大，負責識別并結合配體（PTH或PTHrP）。這一結構域在初始配體結合中起關鍵作用，具有高度的靈活性和特異性。
● 7次跨膜結構域（7TMD）
由七個跨膜α螺旋（TM1-TM7）和連接環組成，負責傳遞激素結合信號，并與G蛋白相互作用。跨膜結構域的構象變化是受體激活的核心，能夠觸發下游信號轉導。
● C端胞內結構域
此外，PTH1R的跨膜螺旋和連接環在配體誘導的受體激活中起關鍵作用，而ECD與跨膜結構域的協同作用確保了配體結合的高親和力和信號傳遞的精確性。
1.2 信號調控
PTH1R在配體（如PTHrP）激活后，可通過多條信號通路介導生理效應：
經典G蛋白依賴通路：
● Gαs/cAMP/PKA通路：激活腺苷酸環化酶（AC），生成cAMP并激活蛋白激酶A（PKA），調控成骨細胞分化和鈣磷代謝。
● Gαq/PLC/PKC通路：通過磷脂酶C（PLC）生成二酰甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3），激活蛋白激酶C（PKC），主要作用于腎臟功能調節。
● Gα12/13/RhoA/PLD通路：調控細胞骨架重組和胞內脂質代謝，影響細胞形態與功能。
β-arrestin非經典通路：
PTH1R與β-arrestin結合后，可激活ERK-1/2/MAPK通路，延長cAMP信號的持續時間，并促進細胞外信號響應。這一通路既可通過G蛋白依賴途徑，也可通過G蛋白非依賴的β-arrestin直接激活。
特異性調控機制：
PTH1R的β-arrestin依賴性信號在骨代謝中具有獨特作用，例如通過β-arrestin介導的ERK激活，促進成骨細胞合成代謝。值得注意的是，與其他GPCRs（如DP2、GPR17、FFA2）不同，PTH1R的β-arrestin途徑即使在缺乏功能性G蛋白的情況下仍能有效激活ERK信號，凸顯其信號傳導的多樣性與靈活性。
圖. 配體與PTH1R結合及下游信號通路示意圖 [1]
2. PTH1R與疾病
● PTH1R與骨質疏松癥
PTH1R是骨代謝的核心調控開關 [2,3,4]。其間歇性激活通過促進成骨細胞活性和抑制骨硬化蛋白，主導骨形成并輕度調節骨吸收，從而增加骨量，對抗骨質疏松；而其持續性激活則通過顯著上調RANKL/OPG比值，強烈刺激破骨細胞骨吸收，導致骨量丟失，引發或加劇骨質疏松。這種信號持續時間的差異決定了其對骨平衡的最終效應。因此，PTH1R是理解骨代謝平衡、骨質疏松發病機制以及開發相關靶向治療藥物的核心分子。
● PTH1R與椎間盤退變
PTH1R在椎間盤退變（IVDD）中呈現顯著表達下調，其活性降低程度與人類及動物模型退變嚴重性正相關。研究表明 [5]，低濃度氧化應激（如30 μM TBHP）可短暫上調PTH1R，促進髓核細胞合成Ⅱ型膠原、Sox9等關鍵基質成分并抑制分解酶（MMP-13/ADAMTS5），發揮代償性保護作用；而高濃度氧化應激（75 μM TBHP）則導致PTH1R急劇下降，引發細胞外基質代謝失衡并加速退變。這提示PTH1R可能通過調控氧化應激反應與ECM穩態，成為干預IVDD進程的潛在靶點。
● PTH1R與糖尿病腎病
糖尿病腎病是一種常見的糖尿病并發癥，研究發現 [6]，在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠模型中，腎組織中的甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）及其受體PTH1R的表達顯著上調。高血糖可通過激活血管緊張素II（Ang II）及其AT1受體通路，促進PTHrP的表達，并可能通過非AT1受體依賴機制上調PTH1R。此外，PTHrP不僅通過自分泌/旁分泌方式影響腎小管上皮細胞增殖和炎癥反應，還可能通過核內定位發揮內在調控作用，進而參與糖尿病腎病中腎小球高濾過、腎肥大及蛋白尿的發生發展。研究表明，PTHrP/PTH1R系統的異常激活與糖尿病腎損傷密切相關，提示其可能作為預測早期蛋白尿和疾病進展的重要指標。
● PTH1R與甲狀旁腺功能減退癥
甲狀旁腺功能減退癥（Hypoparathyroidism）是一種因甲狀旁腺激素分泌不足或作用缺陷導致鈣磷代謝紊亂的疾病，其發病機制中，甲狀旁腺激素1型受體是關鍵調控點 [7]；當PTH1R功能異常（如受體基因突變、抗體阻斷或信號通路下游缺陷）時，甲狀旁腺激素無法有效激活該受體及其下游的Gsα/cAMP/PKA信號通路，導致腎臟重吸收鈣減少、排磷受阻以及骨鈣動員不足等靶器官響應失敗，最終引發特征性的低血鈣和高血磷。
● PTH1R與乳腺癌
PTH1R作為PTH和PTHrP的共同受體，在乳腺癌骨轉移中發揮核心調控作用。Swami等人 [8]的研究發現：間歇性PTH治療通過激活乳腺癌細胞和成骨細胞中的PTH1R信號通路，抑制骨轉移形成，其作用依賴于PTH1R在靶細胞中的存在——當乳腺癌細胞或成骨細胞缺失PTH1R時，間歇性PTH治療無法發揮抗轉移效應；PTH1R通過調控骨微環境基因表達（如上調Vcam1、Cxcl12、Flt1等）改變骨-乳腺癌惡性循環，同時抑制PTHrP等促骨溶解因子的表達，從而削弱腫瘤細胞對骨組織的趨向性和定植能力，而PTHrP作為PTH1R的配體，在早期抑制腫瘤進展與晚期促進骨轉移中呈現雙重作用，最終表明PTH1R介導的信號網絡是干預乳腺癌骨轉移的關鍵靶點。
3. PTH1R藥物開發現狀
3.1 已上市藥物
目前，針對PTH1R的已上市藥物以多肽激素類似物為主，適應癥集中于骨質疏松癥及甲狀旁腺功能減退癥。代表性藥物包括：
● 特立帕肽（Teriparatide）：首個獲批的PTH1R激動劑，為重組人PTH（1-34）片段，通過間歇性皮下注射激活Gαs/cAMP通路，顯著促進成骨細胞介導的骨形成，用于治療嚴重骨質疏松癥。盡管療效顯著，但其半衰期短、需每日注射及潛在的高鈣血癥和骨癌風險限制了其長期應用。
eriparatide (Forteo?)
（圖片來源：Eli Lilly and Company）
● 阿巴帕肽（Abaloparatide）：選擇性PTH1R激動劑，對Gαs信號通路具有更高偏向性，可減少骨吸收相關副作用，臨床數據顯示其降低高鈣血癥發生率約50%，獲批用于絕經后骨質疏松癥。
3.2 在研藥物
● 長效PTH類似物：如MT1013，全球首創雙靶點多肽激動劑，旨在通過具備成骨生長肽樣效應的雙重機制來治療繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT），在降低PTH至基線水平的同時，降低低鈣血癥的發生率，并且改善患者腎性骨病和貧血狀況，目前已啟動III期臨床。
● 激素替代療法：如MBX 2109，一款每周一次的甲狀旁腺激素肽前藥，有望成為長效激素替代療法，于2022年7月獲得美國FDA的孤兒藥資格，用于治療慢性甲狀旁腺功能減退癥（HP），目前處于臨床II期試驗階段。
綜合來看，PTH1R靶向藥物研發呈現多元化趨勢，其中，長效化改良主要集中于重組多肽類激素藥物（如PTH及其類似物），同時小分子激動劑等新劑型也在快速發展。
| 藥物 | 藥物類型 | 適應癥 | 在研機構 | 最高研發階段 |
| Teriparatide 特立帕肽 |
多肽 | 骨質疏松癥 | Eli Lilly & Co. | 批準上市 |
| Abaloparatide 阿巴帕肽 |
多肽 | 骨質疏松癥 | Radius Health, Inc. | 批準上市 |
| Natpar 重組甲狀旁腺激素 |
激素 | 甲狀旁腺功能減退癥、低鈣血癥 | Shire Plc | 批準上市 |
| Eneboparatide(AZP-3601)恩貝帕肽 | 多肽 | 甲狀旁腺功能減退癥 | Amolyt Pharma | 臨床III期 |
| MT-1013 | 多肽 | 繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、慢性腎病、高鈣血癥 | 陜西麥科奧特醫藥科技股份有限公司 | 臨床III期 |
| 注射用重組人甲狀旁腺激素 | 激素 | 骨質疏松癥 | 上海賽金生物醫藥有限公司 | 臨床II期 |
| Canvuparatide（MBX-2109） | 小分子化藥 | 甲狀旁腺功能減退癥 | MBX Biosciences, Inc. | 臨床II期 |
| RT-102 | 多肽 | 骨質疏松癥 | Rani Therapeutics LLC | 臨床I期 |
4. PTH1R靶向治療未來展望
PTH1R作為調節鈣穩態和骨代謝的核心受體，其功能異常直接關聯多種骨代謝疾病和腎臟疾病。靶向PTH1R的藥物從早期的特立帕肽發展到阿巴帕肽等新型藥物，治療效果顯著。未來研究方向包括開發更加便捷的給藥系統、探索信號通路選擇性激活的藥物以及拓展在腎臟疾病、肝纖維化等領域的應用潛力。靶向PTH1R的精準治療策略有望在更廣泛的疾病領域發揮重要作用。
5. 華美生物PTH1R相關產品
華美生物提供PTH1R相關高質量重組蛋白和抗體，旨在幫助科研工作者進行PTH1R作用機制與臨床轉化方向的研究：
● PTH1R重組蛋白
● PTH1R抗體
PTH1R Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA018988MA1HU
● PTH1R ELISA試劑盒
Human Parathyroid hormone, PTH ELISA Kit
CSB-E06934h
參考文獻：
[1] Yongsheng Zhao, Shang Su, Xiaohong Li. Parathyroid Hormone-Related Protein/Parathyroid Hormone Receptor 1 Signaling in Cancer and Metastasis. Cancers. 2023;15 (7):1982-1982.
[2] Eric C. Buxton,Wei Yao,Nancy E Lane. Changes in Serum Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand, Osteoprotegerin, and Interleukin-6 Levels in Patients with Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Treated with Human Parathyroid Hormone (1–34). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004;89 (7):3332-3336.
[3] Stergios A. Polyzos,Polyzois Makras,Zoe Efstathiadou, et al. Investigational parathyroid hormone receptor analogs for the treatment of osteoporosis. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2014;24 (2):145-157.
[4] Yi Fan,Jun‐ichi Hanai,Phuong Le, et al. Parathyroid Hormone Directs Bone Marrow Mesenchymal Cell Fate. Cell Metabolism. 2017;25 (3):661-672.
[5] Chi Zhang, Kui Xu, Jianle Wang et al. Parathyroid hormone 1 receptor as a potential therapeutic target for intervertebral disc degeneration, 17 March 2023, PREPRINT (Version 1) available at Research Square.
[6] Alberto Galindo Izquierdo,Pilar López-Luna,Arantxa Ortega, et al. The parathyroid hormone-related protein system and diabetic nephropathy outcome in streptozotocin-induced diabetes. Kidney International. 2006;69 (12):2171-2178.
[7] Yoshikazu Nishimura,Toru Esaki,Yoshiaki Isshiki, et al. Lead Optimization and Avoidance of Reactive Metabolite Leading to PCO371, a Potent, Selective, and Orally Available Human Parathyroid Hormone Receptor 1 (hPTHR1) Agonist. Journal of Medicinal Chemistry. 2020;63 (10):5089-5099.
[8] Srilatha Swami,Hui Zhu,Aria Nisco, et al. Parathyroid hormone 1 receptor signaling mediates breast cancer metastasis to bone in mice. JCI insight. 2023;8 (5):0-0.
