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【36期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2025-04-17 09:07:46

 01.靶點 Pak2
應用:室性心律失常、心臟肥厚及相關并發癥
來源:P21-Activated Kinase 2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 11
 
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圖源:10.1002/advs.202411987
 
    西南醫科大學譚曉秋、雷鳴、張春祥教授團隊在《Advanced Science》上發表研究,揭示了P21激活激酶2(PAK2)在心臟腎上腺素應激和肥厚相關的室性心律失常中的關鍵作用。研究利用心臟特異性PAK2敲除和過表達小鼠模型及臨床樣本,發現PAK2通過調控線粒體功能和活性氧(ROS)的產生,維持心臟電活動的穩定性,從而防止心律失常的發生。該研究為開發新型抗心律失常藥物提供了理論依據,PAK2有望成為治療心臟肥厚和心律失常的新靶點。



 02.靶點 SETD8/KMT5A
應用:膀胱癌、MYC驅動型腫瘤等
來源:SUMOylation of SETD8 Promotes Tumor Growth by Methylating and Stabilizing MYC in Bladder Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 16
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圖源:10.1002/advs.202501734
 
    中山大學腫瘤防治中心武遠眾、周立文、康鐵邦等在《Advanced Science》發表研究,揭示了SETD8通過甲基化修飾MYC增強其穩定性,進而促進膀胱癌生長。研究利用CRISPR-Cas9篩選確定SETD8為關鍵基因,臨床樣本分析顯示其在膀胱癌組織中高表達且與不良預后相關。實驗表明,SETD8通過SUMO化修飾增強與MYC的互作,促進MYC甲基化并穩定其蛋白。敲降SETD8或使用抑制劑UNC0379可抑制腫瘤生長。該研究為膀胱癌治療提供了潛在的SETD8/MYC軸靶向策略。


 03.靶點 SIRT7
應用:結直腸癌、肺癌、血液系統腫瘤等
來源:SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation BCAA and fatty acid metabolism.Cell Death Differ,2025 Mar 26
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圖源:10.1038/s41418-025-01490-y
 
    復旦大學余紅秀團隊在《Cell Death & Differentiation》發表研究,揭示SIRT7通過去琥珀酰化調控支鏈氨基酸(BCAA)和脂肪酸(FA)代謝,維持CD8+ T細胞的抗腫瘤功能。研究發現SIRT7在免疫組織和T細胞中高表達,缺失導致BCAA代謝酶琥珀酰化水平升高,促進BCAA分解代謝,引發脂肪酸異常積累。這使得CD8+ T細胞增殖、活化標志物和效應因子分泌減少,耗竭標志物表達升高,削弱抗腫瘤免疫。代謝干預實驗表明,BCAA剝奪或BCKDK抑制劑可恢復T細胞功能,而添加脂肪酸則加劇功能抑制。研究指出“SIRT7-BCAA-FA”軸是T細胞抗腫瘤免疫的核心調控機制,靶向該軸可能為免疫治療提供新策略。



 04.靶點 ATG5
應用:慢性腎臟病(CKD)及腎纖維化、糖尿病腎病等
來源:Autophagy Related 5 Promotes Mitochondrial Fission and Inflammation via HSP90-HIF-1α-Mediated Glycolysis in Kidney Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 06
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圖源:10.1002/advs.202414673
 
    上海市東方醫院劉娜教授團隊在《Advanced Science》發表研究,揭示自噬相關蛋白ATG5在慢性腎臟病(CKD)中的關鍵作用。研究發現,ATG5在多種腎臟纖維化模型中顯著高表達,敲除ATG5可改善腎臟纖維化,減輕病理損傷并改善腎功能。機制上,ATG5通過促進HSP90與HIF-1α結合,增強HIF-1α穩定性,激活糖酵解,導致線粒體分裂和炎癥反應。此外,ATG5的缺失顯著抑制糖酵解相關酶的表達,改善線粒體功能。該研究為開發針對腎臟纖維化的新型治療策略提供了理論依據。



 05.靶點 SREBP2
應用:高膽固醇血癥的治療
來源:Depletion of Hepatic SREBP2 Protects Against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis through the ANGPTL3-LPL Axis.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 19
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圖源:10.1002/advs.202412677
 
    新加坡國立大學于豪杰教授團隊在《Advanced Science》發表研究,揭示肝臟SREBP2通過調控ANGPTL3-LPL通路,在不依賴LDLR的情況下降低血脂并抑制動脈粥樣硬化。研究表明,抑制肝臟SREBP2可顯著降低血漿甘油三酯和總膽固醇水平,且在LDLR缺失小鼠中效果依然顯著。機制上,SREBP2缺失降低ANGPTL3水平,增強LPL活性,促進血脂分解。此外,SREBP2缺失可協同PCSK9抑制劑增強降膽固醇效果,并顯著減少動脈粥樣硬化斑塊面積。該研究為HoFH等高膽固醇血癥的治療提供了新策略。



 06.靶點 PTK6
應用:結直腸癌的潛在治療靶點
來源:PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer.Autophagy,2025 Mar 24
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圖源:10.1080/15548627.2025.2481001
 
    徐州醫科大學宋軍教授團隊在《Autophagy》發表研究,揭示PTK6在結直腸癌(CRC)中通過促進HNRNPH1相分離,激活細胞自噬并抑制凋亡。研究發現,PTK6與HNRNPH1相互作用并在Y210位點磷酸化HNRNPH1,促進其液液相分離,驅動NBR1第10號外顯子保留,激活選擇性自噬通路。PTK6高表達與CRC不良預后相關。PTK6抑制劑Tilfrinib在PDO和CDX模型中展現出顯著的臨床前療效,為CRC治療提供了新策略。



 07.靶點 YWHAG、NPTX2
應用:阿爾茨海默病等
來源:A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease.Nat Med,2025 Mar 31
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圖源:10.1038/s41591-025-03565-2
 
    《Nature Medicine》發表了一項突破性研究,發現腦脊液中的突觸蛋白生物標志物YWHAG:NPTX2比值能精準預測阿爾茨海默病的認知衰退。研究團隊通過大規模蛋白質組學研究,分析了3397名參與者的腦脊液樣本,發現突觸蛋白與認知障礙密切相關。YWHAG:NPTX2比值與認知障礙顯著正相關,能解釋傳統生物標志物無法解釋的額外變異性。此外,該比值在認知正常人群中也能預警未來認知衰退風險,甚至早于傳統生物標志物的變化。這一發現為阿爾茨海默病的早期診斷和干預提供了新的希望。



 08.靶點 GDF15、FGF21
應用:肥胖癥及其相關代謝疾病等?
來源:The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotes weight loss by elevating GDF15 and FGF21.Sci Adv,2025 Mar 28
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圖源:10.1126/sciadv.adt3142
 
    近日,中國科學技術大學翁建平教授團隊聯合中科院深圳先進技術研究院 John R Speakman 院士團隊在《Science Advances》發表研究,揭示抗瘧藥物常山酮(Halofuginone)可通過上調 GDF15 和 FGF21 實現減重。研究發現,常山酮通過激活氨基酸饑餓反應,提高 GDF15(厭食因子)和 FGF21(代謝激素)水平,減少食欲并增強能量消耗,從而有效降低體重并改善代謝健康。實驗表明,常山酮在飲食誘導的肥胖小鼠模型中顯著減輕體重、減少食物攝入、改善胰島素敏感性,并通過多種動物模型驗證了其作用機制。這一發現為肥胖及相關代謝疾病治療提供了新思路。



 09.靶點 ATG2A
應用:自噬缺陷相關的神經退行性疾病等
來源:ATG2A acts as a tether to regulate autophagosome-lysosome fusion in neural cells.Autophagy,2025 Mar 24
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圖源:10.1080/15548627.2025.2479427
 
    南方科技大學趙燕團隊在《Autophagy》發表研究,揭示ATG2A在神經細胞自噬體成熟中的關鍵作用。研究發現,ATG2A作為栓系蛋白,結合自噬小體上的WDR45和晚期內吞體/溶酶體上的WDR45B,同時與膜融合蛋白SNARE和栓系蛋白EPG5相互作用,促進自噬小體與溶酶體的融合。ATG2A的缺失會導致自噬小體無法與溶酶體融合,從而影響自噬過程。這項研究不僅闡明了神經細胞自噬小體成熟的分子機制,還為預防和治療自噬缺陷相關的神經退行性疾病提供了新的研究方向。


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靶點 重組蛋白 貨號
ATG2A Recombinant Human Autophagy-related protein 2 homolog A (ATG2A), partial CSB-EP648779HU2
ATG5 Recombinant Human Autophagy protein 5 (ATG5) CSB-MP863954HU
FGF21 Recombinant Human Fibroblast growth factor 21 (FGF21) CSB-EP008627HU
GDF15 Recombinant Human Growth/differentiation factor 15 (GDF15), partial CSB-EP859530HU
KMT5A Recombinant Human N-lysine methyltransferase SETD8 (SETD8) CSB-MP889082HU
NPTX2 Recombinant Human Neuronal pentraxin-2 (NPTX2) CSB-MP016030HU
Pak2 Recombinant Human Serine/threonine-protein kinase PAK 2 (PAK2) CSB-MP622641HU
PTK6 Recombinant Human Protein-tyrosine kinase 6 (PTK6) CSB-MP614448HU
SIRT7 Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-7 (SIRT7) CSB-EP885703HU
SREBF2 Recombinant Human Sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBF2), partial CSB-MP621515HU1
YWHAG Recombinant Human 14-3-3 protein gamma (YWHAG) CSB-MP026288HU


參考文獻
[1]P21-Activated Kinase 2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 11
[2]SUMOylation of SETD8 Promotes Tumor Growth by Methylating and Stabilizing MYC in Bladder Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 16
[3]SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation BCAA and fatty acid metabolism.Cell Death Differ,2025 Mar 26
[4]Autophagy Related 5 Promotes Mitochondrial Fission and Inflammation via HSP90-HIF-1α-Mediated Glycolysis in Kidney Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 06
[5]Depletion of Hepatic SREBP2 Protects Against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis through the ANGPTL3-LPL Axis.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 19
[6]PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer.Autophagy,2025 Mar 24
[7]A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease.Nat Med,2025 Mar 31
[8]The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotes weight loss by elevating GDF15 and FGF21.Sci Adv,2025 Mar 28
[9]ATG2A acts as a tether to regulate autophagosome-lysosome fusion in neural cells.Autophagy,2025 Mar 24

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