GITRL/TNFSF18：癌癥免疫治療的新靶點與新希望
日期：2025-03-27 14:37:40
CAR-T細胞療法在治療血液惡性腫瘤方面取得了顯著成效，但在實體瘤治療中，由于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響，CAR-T細胞的增殖、持久性和殺傷功能受到限制，導致治療效果不理想。GITR及其配體GITRL作為與T細胞功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)的新型共刺激分子，能夠增強T細胞的存活、增殖和分化，抑制調(diào)節(jié)性T細胞的活性，從而提升CAR-T細胞療法在實體腫瘤中的治療效果。近期，華東師范大學杜冰團隊的研究發(fā)現(xiàn)，過表達GITRL的CAR-T細胞能夠顯著增強對實體腫瘤的治療效果，為CAR-T細胞療法在實體瘤治療中的應用提供了新的思路和策略，該研究于2025年1月24日發(fā)表在Molecular Therapy上 [1]。
GITRL（糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白配體）即TNFSF18（腫瘤壞死因子超家族成員18），屬于腫瘤壞死因子超家族（TNFSF），在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生以及多種疾病進程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文總結(jié)了TNFSF18的生物學特性、作用機制、相關(guān)信號通路及其在多種疾病中的研究進展，重點闡述了TNFSF18在惡性胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌等疾病中的作用機制及藥物研發(fā)進展，旨在為TNFSF18相關(guān)研究提供全面的參考。
1. TNFSF18的作用機制
TNFSF18基因定位于人類染色體1p36.13，編碼的蛋白主要表達于抗原呈遞細胞（APCs）表面，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。TNFSF18與其受體GITR（glucocorticoid-induced TNFR-related protein）結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)T細胞的活化、增殖和存活，在免疫應答和免疫耐受中扮演關(guān)鍵角色，被稱為常見的免疫檢查點基因 [2]。此外，TNFSF18在多種細胞類型中均有表達，包括樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞等，并參與調(diào)節(jié)免疫反應、炎癥反應以及腫瘤免疫微環(huán)境的形成。
TNFSF18主要通過與GITR的相互作用發(fā)揮其生物學功能。在免疫系統(tǒng)中，TNFSF18-GITR信號通路能夠促進T細胞的活化和增殖，增強免疫應答。在腫瘤微環(huán)境中，該信號通路的激活有助于腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。研究表明，TNFSF18在多種腫瘤細胞表面高表達，其通過與GITR結(jié)合，調(diào)節(jié)腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用，影響腫瘤的免疫逃逸和耐藥性。此外，TNFSF18還能夠促進腫瘤血管生成，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供支持。
2. 相關(guān)信號通路
TNFSF18參與的信號通路主要包括NF-κB信號通路、MAPK信號通路以及PI3K/AKT信號通路等。TNFSF18與GITR結(jié)合后，激活NF-κB信號通路，促進炎癥因子和免疫相關(guān)基因的表達，增強免疫應答。同時，TNFSF18-GITR信號也能夠激活MAPK信號通路，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和存活。此外，PI3K/AKT信號通路的激活與TNFSF18介導的細胞存活和抗凋亡作用密切相關(guān)，該信號通路的異常激活在多種腫瘤中發(fā)揮重要作用 [3]。
3. 相關(guān)疾病
3.1 惡性胸膜間皮瘤（MPM）
TNFSF18在惡性胸膜間皮瘤中高表達，與腫瘤的進展和不良預后相關(guān)。研究表明，TNFSF18通過促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，TNFSF18還與惡性胸膜間皮瘤的耐藥性相關(guān)，阻斷TNFSF18-GITR信號通路可能成為治療惡性胸膜間皮瘤的新策略 [4]。
3.2 非小細胞肺癌（NSCLC）
在非小細胞肺癌中，TNFSF18的表達水平與患者的預后密切相關(guān)。研究表明，TNFSF18通過激活下游信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和存活，增強腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。此外，TNFSF18還能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，影響免疫治療的效果。針對TNFSF18的免疫治療策略可能有助于提高非小細胞肺癌患者的生存率和生活質(zhì)量 [5]。
3.3 自身免疫疾病
TNFSF18在多種自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用，如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在類風濕關(guān)節(jié)炎中，TNFSF18能夠促進滑膜細胞的增殖和炎癥因子的產(chǎn)生，加重關(guān)節(jié)炎癥和損傷 [6]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，TNFSF18通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，促進自身反應性T細胞和B細胞的活化，導致自身抗體的產(chǎn)生和組織損傷。
3.4 其他疾病
TNFSF18還與多種其他疾病相關(guān)，如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥等。在炎癥性腸病中，TNFSF18的表達水平升高，與腸道炎癥的嚴重程度相關(guān)。在多發(fā)性硬化癥中，TNFSF18通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細胞，參與疾病的發(fā)病機制 [7]。
4. 藥物研發(fā)進展
針對TNFSF18的藥物研發(fā)主要集中在開發(fā)TNFSF18的抑制劑/調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體等方面。研究表明，使用抗TNFSF18單克隆抗體能夠有效阻斷TNFSF18-GITR信號通路，抑制腫瘤細胞的生長和存活，增強機體的抗腫瘤免疫反應。此外，一些小分子抑制劑也顯示出對TNFSF18的抑制作用，可能成為潛在的抗腫瘤藥物。杜冰團隊的研究結(jié)果更為GITRL在CAR-T細胞治療上的應用提供了新的思路。
5. 相關(guān)產(chǎn)品推薦
TNFSF18作為一種重要的腫瘤壞死因子超家族成員，在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生以及多種疾病進程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。深入研究TNFSF18的作用機制和相關(guān)信號通路，有助于開發(fā)針對TNFSF18的新型治療策略和藥物，為多種疾病的治療提供新的思路和方法。華美生物重磅推出高活性的TNFSF18蛋白產(chǎn)品，并提供TNFSF18抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您在TNFSF18機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
● TNFSF18/GITRL重組蛋白
Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE
Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized TNFRSF18 at 2 μg/ml can bind TNFSF18 (CSB-MP891791HU), the EC50 is 2.565 to 2.940 ng/ml.
Human TNFRSF18 protein hFc tag (CSB-MP896537HU) captured on COOH chip can bind Human TNFSF18 protein hFc and Flag tag (CSB-MP891791HU) with an affinity constant of 38.5 nM as detected by LSPR Assay.
● TNFSF18/GITRL抗體
TNFSF18 Antibody (CSB-PA891791ESR1HU)
Immunohistochemistry of paraffin-embedded human small intestine tissue using CSB-PA891791ESR1HU at dilution of 1:100
Immunohistochemistry of paraffin-embedded human liver tissue using CSB-PA891791ESR1HU at dilution of 1:100
參考文獻：
[1] Qin J;Du B, et al. GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy. Mol Ther. 2025.
[2] Kim K, Song JE, Joo JB, et al. Genome-wide association study of mammary gland tumors in Maltese dogs. Front Vet Sci. 2023;10:1255981.
[3] Hervás-Corpión I, Navarro-Calvo J, Martín-Climent P, et al. Defining a correlative transcriptional signature associated with bulk histone H3 acetylation levels in adult glioblastomas. Cells. 2023;12(3):374.
[4] Wu L, Dell'anno I, Lapidot M, et al. Progress of malignant mesothelioma research in basic science: A review of the 14th international conference of the international mesothelioma interest group (iMig2018). Lung Cancer. 2019;138:138-145.
[5] Chen B, Yang M, Xu Y, et al. Immune-related genes and gene sets for predicting the response to anti-programmed death 1 therapy in patients with primary or metastatic non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2021;22(2):540.
[6] Brandstetter G, Vladimer G, Superti-Furga G, et al. FOXO3 is involved in the tumor necrosis factor-driven inflammatory response in fibroblast-like synoviocytes. Lab Invest. 2019;99(1):130-142.
[7] Liu B, Kern P, Wu Y, et al. Glucocorticoid-induced TNF receptor family-related protein ligand promotes the development of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(7):1305-1314.
