前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（二十一）
日期：2024-12-04 10:03:01
靶點：SF3A2
應(yīng)用：三陰性乳腺癌（TNBC）研究
來源：Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
一項發(fā)表在《Cancer》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，剪接因子SF3A2在三陰性乳腺癌（TNBC）組織中異常上調(diào)，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。SF3A2通過與E3泛素蛋白連接酶UBR5相互作用，形成反饋回路，調(diào)節(jié)彼此的表達(dá)，促進(jìn)TNBC進(jìn)展。研究還發(fā)現(xiàn)SF3A2至少部分地通過特異性調(diào)節(jié)MKRN1的可變剪接，促進(jìn)致癌異構(gòu)體MKRN1-T1的表達(dá)，從而推動TNBC的發(fā)展。此外，SF3A2參與外源性和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡的調(diào)控，導(dǎo)致TNBC細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了SF3A2在TNBC進(jìn)展和順鉑耐藥中的未知作用，為TNBC治療提供了新的潛在治療靶點。研究進(jìn)一步表明，SF3A2缺失可通過MKRN1介導(dǎo)的FADD蛋白酶體降解途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并增加TNBC細(xì)胞對順鉑的敏感性，為開發(fā)新的治療策略提供了重要信息。
靶點：TPX2
應(yīng)用：胰腺癌研究
來源：Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬和施思團(tuán)隊在《GUT》雜志上發(fā)表的研究揭示了胰腺癌治療中PARP抑制劑的新靶點TPX2。研究發(fā)現(xiàn)，TPX2是一個能夠調(diào)控DNA損傷修復(fù)應(yīng)答和有絲分裂進(jìn)展的合成致死靶點。通過對比奧拉帕利敏感和抵抗的胰腺癌患者來源異種移植物（PDX）模型，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)TPX2在奧拉帕利敏感模型中表達(dá)下調(diào)，且抑制TPX2能增強(qiáng)胰腺癌對奧拉帕利的敏感性。靶向TPX2可誘導(dǎo)“BRCAness”表型，破壞有絲分裂進(jìn)程，使癌細(xì)胞對奧拉帕利更敏感。此外，研究還表明，在TPX2表達(dá)被抑制的情況下，PARP抑制劑和吉西他濱聯(lián)合使用能產(chǎn)生較好的治療效果，為TPX2低表達(dá)的胰腺癌患者提供了新的治療策略。該研究不僅闡明了TPX2在DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑選擇和有絲分裂進(jìn)程中的作用，而且為開發(fā)新的治療策略提供了重要依據(jù)，有望幫助擴(kuò)展PARP抑制劑在胰腺癌治療中的適用范圍。
靶點：PTER
應(yīng)用：抗肥胖藥物研究
來源：Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊在《Nature》雜志上發(fā)表的研究表明，PTER（phosphotriesterase-related酶）在體重調(diào)節(jié)和能量平衡中扮演著關(guān)鍵角色，為減肥治療提供了新的方向。PTER是N-乙酰牛磺酸（N-acetyltaurine）的水解酶，負(fù)責(zé)將N-乙酰牛磺酸分解為牛磺酸和acetate。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中敲除Pter基因會導(dǎo)致組織中N-乙酰牛磺酸水解活性完全喪失，進(jìn)而使得血液中N-乙酰牛磺酸水平系統(tǒng)性升高。這些Pter基因敲除小鼠表現(xiàn)出吃得更少、體重更輕的代謝表型，且體重差異主要是由于脂肪量的減少。此外，通過直接給肥胖小鼠喂食N-乙酰牛磺酸，也能以一種依賴于功能性GFRAL受體的方式減少食物攝入量和體重，這一效果獨立于目前市場上GLP-1受體激動劑的作用機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在體重控制中的作用，并為開發(fā)新型抗肥胖藥物提供了新的靶點。
靶點：ACSS2
應(yīng)用：靶向腫瘤乳酸化修飾的抗癌藥物研究
來源：Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
浙江大學(xué)呂志民教授團(tuán)隊與Rice University陶一之團(tuán)隊合作，在《細(xì)胞-代謝》期刊上發(fā)表了一項新研究，揭示了乳酸代謝在腫瘤免疫逃逸中的作用，并發(fā)現(xiàn)了一種新的乳酰輔酶A合成酶——ACSS2。這項研究發(fā)現(xiàn)，ACSS2能夠?qū)⑷樗嶂苯愚D(zhuǎn)化為乳酰輔酶A，參與蛋白質(zhì)乳酸化過程。在表皮生長因子（EGF）激活EGFR通路時，ERK磷酸化介導(dǎo)的ACSS2核轉(zhuǎn)位促進(jìn)了LDHA/ACSS2/KAT2A復(fù)合物的形成，這一復(fù)合物促進(jìn)了組蛋白乳酸化、基因表達(dá)、腫瘤生長和免疫逃逸。研究還發(fā)現(xiàn)，ACSS2在S267位點被ERK磷酸化后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與KAT2A形成復(fù)合物，ACSS2作為乳酰輔酶A合成酶，結(jié)合乳酸并將其與輔酶A轉(zhuǎn)化為乳酰輔酶A。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對腫瘤細(xì)胞糖代謝機(jī)制的理解，還為開發(fā)新的抗癌治療策略提供了潛在的代謝標(biāo)記物和分子靶點，對靶向腫瘤乳酸化修飾的抗癌藥物研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。
靶點：CD132
應(yīng)用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）研究
來源：Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院陸前進(jìn)教授、趙明教授團(tuán)隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上發(fā)表的研究論文中，開發(fā)了一種新型人源化抗CD132單克隆抗體2D4，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療提供了潛在新療法。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者淋巴細(xì)胞中CD132表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)了促炎細(xì)胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生。2D4能有效阻斷IL-21和IL-15，對IL-2作用有限，從而在不破壞免疫耐受的情況下抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞。在SLE和狼瘡性腎炎小鼠模型中，2D4顯示出良好的治療效果，減輕炎癥，減少蛋白尿和腎小球腎炎，其療效優(yōu)于現(xiàn)有療法貝利尤單抗。此外，2D4還能抑制SLE患者外周血單個核細(xì)胞中促炎因子和自身抗體的產(chǎn)生，展現(xiàn)了對SLE患者的治療潛力，為未來SLE臨床試驗提供了一個有希望的候選分子。
靶點：SPTLC3
應(yīng)用：心血管相關(guān)疾病研究
來源：Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024). 
索爾克生物學(xué)研究所的研究團(tuán)隊在《Cell Metabolism》雜志上發(fā)表的研究表明，反式脂肪酸通過激活絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）促進(jìn)鞘脂合成，從而加劇動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。特別地，SPTLC3亞基在這一過程中起到了關(guān)鍵作用，它與肝臟中極低密度脂蛋白（VLDL）分泌基因之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性，可能作為減少肝臟VLDL分泌和循環(huán)脂蛋白的直接靶點。在小鼠模型中，反式脂肪酸的攝入導(dǎo)致SPTLC3介導(dǎo)的鞘脂生成增加，進(jìn)而促進(jìn)VLDL分泌至血液中，形成更多的動脈粥樣硬化斑塊。而使用SPT抑制劑多球殼菌素能夠顯著減少反式脂肪酸誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化，這表明SPTLC3可能是未來治療ASCVD的一個關(guān)鍵治療靶點。這項研究不僅揭示了反式脂肪酸對心血管健康的負(fù)面影響，也為開發(fā)新的治療策略提供了重要的分子機(jī)制和潛在靶點。
靶點：PHGDH
應(yīng)用：3型髓母細(xì)胞瘤（MBGRP3）研究
來源：Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
（圖源：NCT-503 對 PHGDH 抑制的敏感性取決于 PHGDH 的高基礎(chǔ) MYC 依賴性活性 [7]）
英國研究組在《Neuro Oncology》發(fā)表的研究揭示了3型髓母細(xì)胞瘤（MBGRP3）的可靶向代謝節(jié)點。研究發(fā)現(xiàn)，MYC高表達(dá)的MBGRP3細(xì)胞依賴于從頭絲氨酸和甘氨酸合成途徑來促進(jìn)增殖，這一途徑易受到遺傳和藥理學(xué)干擾。特別是，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在MYC擴(kuò)增的原發(fā)性MBGRP3腫瘤中高表達(dá)，并與低生存率相關(guān)。研究建立了MYC依賴性MBGRP3細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)MYC的敲低顯著減慢了細(xì)胞增殖，且MYC對PHGDH的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)具有顯著影響。通過13C-葡萄糖示蹤技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)MYC表達(dá)細(xì)胞中SGP途徑中葡萄糖衍生中間體的糖酵解轉(zhuǎn)換速率更快，分配也更多。PHGDH的變構(gòu)抑制劑NCT-503在體外和體內(nèi)模型中均顯示出對MYC依賴性細(xì)胞的抑制效果，顯著提高了小鼠的存活率。這些結(jié)果支持PHGDH作為髓母細(xì)胞瘤治療靶點的臨床相關(guān)性，尤其是在MYC擴(kuò)增的MBGRP3中，為這一預(yù)后較差的疾病群提供了新的治療策略。
靶點：TAGLN2、FABP5
應(yīng)用：實體瘤研究
來源：Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Juan R. Cubillos-Ruiz研究團(tuán)隊在《Nature》雜志上發(fā)表的研究揭示了TAGLN2在T細(xì)胞脂質(zhì)代謝和抗腫瘤功能中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TAGLN2的降低導(dǎo)致FABP5膜定位缺陷，這是T細(xì)胞功能失調(diào)的原因之一。TAGLN2與FABP5共定位在細(xì)胞膜，敲除TAGLN2后FABP5主要定位在細(xì)胞核，導(dǎo)致T細(xì)胞脂質(zhì)攝入降低。研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過IRE1α-XBP1s通路抑制TAGLN2表達(dá)，降低T細(xì)胞脂質(zhì)攝取，進(jìn)而影響線粒體代謝導(dǎo)致功能受損。在T細(xì)胞中過表達(dá)TAGLN2可以增強(qiáng)抗腫瘤能力，表現(xiàn)為腫瘤減少和存活期顯著延長。這項研究不僅揭示了免疫微環(huán)境誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的新機(jī)制，也為改善實體瘤的免疫治療提供了新的靶點。
參考文獻(xiàn)
1. Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
2. Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
3. Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
4. Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
5. Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
6. Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024).
7. Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
8. Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
應(yīng)用：三陰性乳腺癌（TNBC）研究
來源：Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
(圖源：SF3A2 增加 TNBC 細(xì)胞的致癌潛力 [1])
一項發(fā)表在《Cancer》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，剪接因子SF3A2在三陰性乳腺癌（TNBC）組織中異常上調(diào)，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。SF3A2通過與E3泛素蛋白連接酶UBR5相互作用，形成反饋回路，調(diào)節(jié)彼此的表達(dá)，促進(jìn)TNBC進(jìn)展。研究還發(fā)現(xiàn)SF3A2至少部分地通過特異性調(diào)節(jié)MKRN1的可變剪接，促進(jìn)致癌異構(gòu)體MKRN1-T1的表達(dá)，從而推動TNBC的發(fā)展。此外，SF3A2參與外源性和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡的調(diào)控，導(dǎo)致TNBC細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了SF3A2在TNBC進(jìn)展和順鉑耐藥中的未知作用，為TNBC治療提供了新的潛在治療靶點。研究進(jìn)一步表明，SF3A2缺失可通過MKRN1介導(dǎo)的FADD蛋白酶體降解途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并增加TNBC細(xì)胞對順鉑的敏感性，為開發(fā)新的治療策略提供了重要信息。
靶點：TPX2
應(yīng)用：胰腺癌研究
來源：Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
(圖源：TPX2 敲低或 TPX2 S634A 突變與奧拉帕利具有協(xié)同作用 [2])
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬和施思團(tuán)隊在《GUT》雜志上發(fā)表的研究揭示了胰腺癌治療中PARP抑制劑的新靶點TPX2。研究發(fā)現(xiàn)，TPX2是一個能夠調(diào)控DNA損傷修復(fù)應(yīng)答和有絲分裂進(jìn)展的合成致死靶點。通過對比奧拉帕利敏感和抵抗的胰腺癌患者來源異種移植物（PDX）模型，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)TPX2在奧拉帕利敏感模型中表達(dá)下調(diào)，且抑制TPX2能增強(qiáng)胰腺癌對奧拉帕利的敏感性。靶向TPX2可誘導(dǎo)“BRCAness”表型，破壞有絲分裂進(jìn)程，使癌細(xì)胞對奧拉帕利更敏感。此外，研究還表明，在TPX2表達(dá)被抑制的情況下，PARP抑制劑和吉西他濱聯(lián)合使用能產(chǎn)生較好的治療效果，為TPX2低表達(dá)的胰腺癌患者提供了新的治療策略。該研究不僅闡明了TPX2在DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑選擇和有絲分裂進(jìn)程中的作用，而且為開發(fā)新的治療策略提供了重要依據(jù)，有望幫助擴(kuò)展PARP抑制劑在胰腺癌治療中的適用范圍。
靶點：PTER
應(yīng)用：抗肥胖藥物研究
來源：Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
(圖源：PTER KO小鼠的代謝表型 [3])
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊在《Nature》雜志上發(fā)表的研究表明，PTER（phosphotriesterase-related酶）在體重調(diào)節(jié)和能量平衡中扮演著關(guān)鍵角色，為減肥治療提供了新的方向。PTER是N-乙酰牛磺酸（N-acetyltaurine）的水解酶，負(fù)責(zé)將N-乙酰牛磺酸分解為牛磺酸和acetate。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中敲除Pter基因會導(dǎo)致組織中N-乙酰牛磺酸水解活性完全喪失，進(jìn)而使得血液中N-乙酰牛磺酸水平系統(tǒng)性升高。這些Pter基因敲除小鼠表現(xiàn)出吃得更少、體重更輕的代謝表型，且體重差異主要是由于脂肪量的減少。此外，通過直接給肥胖小鼠喂食N-乙酰牛磺酸，也能以一種依賴于功能性GFRAL受體的方式減少食物攝入量和體重，這一效果獨立于目前市場上GLP-1受體激動劑的作用機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在體重控制中的作用，并為開發(fā)新型抗肥胖藥物提供了新的靶點。
靶點：ACSS2
應(yīng)用：靶向腫瘤乳酸化修飾的抗癌藥物研究
來源：Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
（圖源：一種新的乳酰輔酶A合成酶——ACSS2 [4]）
浙江大學(xué)呂志民教授團(tuán)隊與Rice University陶一之團(tuán)隊合作，在《細(xì)胞-代謝》期刊上發(fā)表了一項新研究，揭示了乳酸代謝在腫瘤免疫逃逸中的作用，并發(fā)現(xiàn)了一種新的乳酰輔酶A合成酶——ACSS2。這項研究發(fā)現(xiàn)，ACSS2能夠?qū)⑷樗嶂苯愚D(zhuǎn)化為乳酰輔酶A，參與蛋白質(zhì)乳酸化過程。在表皮生長因子（EGF）激活EGFR通路時，ERK磷酸化介導(dǎo)的ACSS2核轉(zhuǎn)位促進(jìn)了LDHA/ACSS2/KAT2A復(fù)合物的形成，這一復(fù)合物促進(jìn)了組蛋白乳酸化、基因表達(dá)、腫瘤生長和免疫逃逸。研究還發(fā)現(xiàn)，ACSS2在S267位點被ERK磷酸化后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與KAT2A形成復(fù)合物，ACSS2作為乳酰輔酶A合成酶，結(jié)合乳酸并將其與輔酶A轉(zhuǎn)化為乳酰輔酶A。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對腫瘤細(xì)胞糖代謝機(jī)制的理解，還為開發(fā)新的抗癌治療策略提供了潛在的代謝標(biāo)記物和分子靶點，對靶向腫瘤乳酸化修飾的抗癌藥物研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。
靶點：CD132
應(yīng)用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）研究
來源：Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
（圖源：2D4是一種靶向CD132的人源化單克隆抗體，是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種有前景的藥物 [5]）
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院陸前進(jìn)教授、趙明教授團(tuán)隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上發(fā)表的研究論文中，開發(fā)了一種新型人源化抗CD132單克隆抗體2D4，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療提供了潛在新療法。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者淋巴細(xì)胞中CD132表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)了促炎細(xì)胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生。2D4能有效阻斷IL-21和IL-15，對IL-2作用有限，從而在不破壞免疫耐受的情況下抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞。在SLE和狼瘡性腎炎小鼠模型中，2D4顯示出良好的治療效果，減輕炎癥，減少蛋白尿和腎小球腎炎，其療效優(yōu)于現(xiàn)有療法貝利尤單抗。此外，2D4還能抑制SLE患者外周血單個核細(xì)胞中促炎因子和自身抗體的產(chǎn)生，展現(xiàn)了對SLE患者的治療潛力，為未來SLE臨床試驗提供了一個有希望的候選分子。
靶點：SPTLC3
應(yīng)用：心血管相關(guān)疾病研究
來源：Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024).
（圖源：SPTLC3可能成為減少肝臟VLDL分泌和循環(huán)脂蛋白的直接靶點 [6]）
索爾克生物學(xué)研究所的研究團(tuán)隊在《Cell Metabolism》雜志上發(fā)表的研究表明，反式脂肪酸通過激活絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）促進(jìn)鞘脂合成，從而加劇動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。特別地，SPTLC3亞基在這一過程中起到了關(guān)鍵作用，它與肝臟中極低密度脂蛋白（VLDL）分泌基因之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性，可能作為減少肝臟VLDL分泌和循環(huán)脂蛋白的直接靶點。在小鼠模型中，反式脂肪酸的攝入導(dǎo)致SPTLC3介導(dǎo)的鞘脂生成增加，進(jìn)而促進(jìn)VLDL分泌至血液中，形成更多的動脈粥樣硬化斑塊。而使用SPT抑制劑多球殼菌素能夠顯著減少反式脂肪酸誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化，這表明SPTLC3可能是未來治療ASCVD的一個關(guān)鍵治療靶點。這項研究不僅揭示了反式脂肪酸對心血管健康的負(fù)面影響，也為開發(fā)新的治療策略提供了重要的分子機(jī)制和潛在靶點。
靶點：PHGDH
應(yīng)用：3型髓母細(xì)胞瘤（MBGRP3）研究
來源：Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
（圖源：NCT-503 對 PHGDH 抑制的敏感性取決于 PHGDH 的高基礎(chǔ) MYC 依賴性活性 [7]）
英國研究組在《Neuro Oncology》發(fā)表的研究揭示了3型髓母細(xì)胞瘤（MBGRP3）的可靶向代謝節(jié)點。研究發(fā)現(xiàn)，MYC高表達(dá)的MBGRP3細(xì)胞依賴于從頭絲氨酸和甘氨酸合成途徑來促進(jìn)增殖，這一途徑易受到遺傳和藥理學(xué)干擾。特別是，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在MYC擴(kuò)增的原發(fā)性MBGRP3腫瘤中高表達(dá)，并與低生存率相關(guān)。研究建立了MYC依賴性MBGRP3細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)MYC的敲低顯著減慢了細(xì)胞增殖，且MYC對PHGDH的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)具有顯著影響。通過13C-葡萄糖示蹤技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)MYC表達(dá)細(xì)胞中SGP途徑中葡萄糖衍生中間體的糖酵解轉(zhuǎn)換速率更快，分配也更多。PHGDH的變構(gòu)抑制劑NCT-503在體外和體內(nèi)模型中均顯示出對MYC依賴性細(xì)胞的抑制效果，顯著提高了小鼠的存活率。這些結(jié)果支持PHGDH作為髓母細(xì)胞瘤治療靶點的臨床相關(guān)性，尤其是在MYC擴(kuò)增的MBGRP3中，為這一預(yù)后較差的疾病群提供了新的治療策略。
靶點：TAGLN2、FABP5
應(yīng)用：實體瘤研究
來源：Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
（圖源：TAGLN2顯著改善T細(xì)胞抗腫瘤能力 [8]）
美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Juan R. Cubillos-Ruiz研究團(tuán)隊在《Nature》雜志上發(fā)表的研究揭示了TAGLN2在T細(xì)胞脂質(zhì)代謝和抗腫瘤功能中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TAGLN2的降低導(dǎo)致FABP5膜定位缺陷，這是T細(xì)胞功能失調(diào)的原因之一。TAGLN2與FABP5共定位在細(xì)胞膜，敲除TAGLN2后FABP5主要定位在細(xì)胞核，導(dǎo)致T細(xì)胞脂質(zhì)攝入降低。研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過IRE1α-XBP1s通路抑制TAGLN2表達(dá)，降低T細(xì)胞脂質(zhì)攝取，進(jìn)而影響線粒體代謝導(dǎo)致功能受損。在T細(xì)胞中過表達(dá)TAGLN2可以增強(qiáng)抗腫瘤能力，表現(xiàn)為腫瘤減少和存活期顯著延長。這項研究不僅揭示了免疫微環(huán)境誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的新機(jī)制，也為改善實體瘤的免疫治療提供了新的靶點。
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8. Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
