TIGIT 靶點突破：多項重磅研究為癌癥治療帶來新希望
日期：2024-11-19 17:18:55
近期，針對 TIGIT 靶點的免疫療法研究引發(fā)了廣泛關(guān)注。2024年11月6日，Arcus Biosciences 公司的 3 期臨床試驗 “ARC-10” 顯示，抗 TIGIT 抗體 domvanalimab 與抗 PD-1 抗體 zimberelimab 聯(lián)用（DZ 組合）在治療 PD-L1 高表達的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，相比單藥治療或化療，表現(xiàn)出更優(yōu)的生存期和緩解率。與此同時，匯宇制藥的 “HY-0007 項目”，即注射用 HY07121（抗 PD-1、抗 TIGIT、IL-15/IL-15Rα雙抗融合蛋白）于2024年10月24日在 I 期臨床試驗中完成首例受試者入組。澤璟制藥的“注射用 ZG005”臨床試驗申請于2024年10月17日獲受理，這是一款針對晚期實體瘤的在研重組人源化抗 PD-L1/TIGIT 雙特異性抗體粉針劑。此外，復宏漢霖的 H 藥斯魯利單抗在抗體領(lǐng)域權(quán)威期刊 mAbs 上發(fā)表了最新研究結(jié)果，進一步揭示了其優(yōu)異療效的差異化分子機制，有望探索斯魯利單抗與針對TIGIT的抗體的聯(lián)合治療策略。目前，針對TIGIT的腫瘤免疫療法正在快速發(fā)展，特別是TIGIT聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的背景下，這種組合療法展現(xiàn)了顯著的潛力，其通過協(xié)同作用增強了對腫瘤的攻擊能力，預示著它可能成為未來抗癌治療的新趨勢。
1. TIGIT簡介
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一種重要的免疫檢查點分子，具有一個免疫球蛋白樣域和一個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），屬于免疫球蛋白超家族。TIGIT 在 NK 細胞、T細胞和樹突狀細胞（DCs）上表達，TIGIT的主要功能是通過與其配體CD155和CD112的相互作用來傳遞抑制信號，抑制T細胞和NK細胞的活化和效應功能，減少炎癥反應和免疫應答，同時幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。通過阻斷TIGIT與其配體的結(jié)合，可以恢復或增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性，從而提高免疫治療的效果。因此，TIGIT成為了癌癥免疫治療的一個新興靶點 [1]。
2. TIGIT作為免疫檢查點受體的作用機制
TIGIT是一種在活化的T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的重要免疫檢查點受體。如前所述，TIGIT通過與腫瘤細胞及被感染細胞表面的配體（如CD155、CD112）結(jié)合，傳遞抑制信號，從而抑制T細胞和NK細胞的功能，促進腫瘤的免疫逃逸。在癌癥免疫循環(huán)中，TIGIT通過多個機制發(fā)揮作用：它抑制NK細胞的殺傷活性，降低腫瘤細胞的死亡和抗原釋放；其次，影響樹突狀細胞（DC）的功能，減少T細胞的初始激活；以及直接抑制特異性CD8+ T細胞的效應功能。此外，表達TIGIT的調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）進一步增強了這種抑制作用。由于TIGIT的高表達與腫瘤患者的不良預后相關(guān)，靶向TIGIT的抗體正在成為癌癥免疫治療的新策略，通過阻斷其與配體的結(jié)合，可以增強NK細胞和CD8+ T細胞的活性，提高抗腫瘤免疫應答 （圖1）[2-4]。
圖1. 癌癥免疫循環(huán)中，TIGIT通過多個機制發(fā)揮作用 [7]
3. TIGIT和多種疾病密切相關(guān)（癌癥、自身免疫性疾病、慢性病毒感染）
3.1 癌癥
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，TIGIT的表達水平與腫瘤預后緊密相關(guān)，這一點在多項研究中得到了證實。TIGIT作為一種免疫檢查點分子，在調(diào)節(jié)適應性和固有免疫方面起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中TIGIT的表達水平明顯高于健康對照組，且其mRNA的上調(diào)速度超過PD-1，這表明TIGIT可能在NSCLC的免疫逃逸中起到更為重要的作用。此外，TIGIT的高表達在腎細胞癌、黑色素瘤、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胃癌和胃食管交界處癌以及頭頸部鱗狀細胞癌等多種癌癥中也與患者的預后相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示TIGIT在多種癌癥中的表達模式和臨床意義正受到廣泛關(guān)注，并可能成為未來癌癥治療的重要靶點 [5-9]。
3.2 自身免疫性疾病
在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、自身免疫性肝炎（AIH）等多種自身免疫性疾病中，研究發(fā)現(xiàn)TIGIT的高表達與病情活動度呈負相關(guān)，這表明TIGIT可能在這些疾病中抑制自我反應性T細胞的活性，維持免疫耐受。此外，針對TIGIT的治療策略正在積極探索。通過使用TIGIT抑制劑，可以恢復Tregs的功能，從而改善自身免疫性疾病的癥狀。例如，在狼瘡小鼠模型中，應用TIGIT-Ig融合蛋白能夠延遲蛋白尿的發(fā)生，并顯著降低自身抗體水平，提高小鼠存活率。這些結(jié)果表明，靶向TIGIT不僅可以增強機體對自我抗原的耐受，還可能為治療自身免疫性疾病提供新的視角 [10-11]。
3.3 慢性病毒感染
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范圍內(nèi)嚴重影響人類健康的疾病之一，其慢性化過程與宿主免疫系統(tǒng)的復雜相互作用密切相關(guān)。研究顯示，持續(xù)的HBV感染會改變天然免疫細胞和獲得性免疫細胞表面受體的表達，導致多種免疫紊亂，從而使病毒能夠逃避免疫監(jiān)視并維持感染狀態(tài)。特別是抑制性受體TIGIT的上調(diào)，被認為是導致患者免疫功能紊亂的主要因素之一。TIGIT在自然殺傷細胞（NK細胞）和T淋巴細胞中高水平表達，其作用是抑制這些免疫細胞的活性，進而降低對HBV的清除能力。因此，阻斷TIGIT可能有助于恢復患者的免疫功能，提高抗病毒反應 [12-13]。
4. 藥物研究進展
TIGIT作為免疫治療靶點，已有超過100款臨床在研，藥物類型包括單抗、雙抗、化藥和融合蛋白等，主要應用于癌癥疾病治療。其中，已有近40款針對TIGIT的單抗和超過10款含TIGIT靶點的雙抗進入臨床三期或二期試驗（表1）。這些藥物主要通過阻斷TIGIT與其配體CD155和CD112等的信號通路來促進T細胞和NK細胞的活化和增殖，從而增強免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊能力。其中，多種靶向 TIGIT 或/和 PD-1/PD-L1 共抑制的新藥或聯(lián)合治療策略正在吸引羅氏、默沙東、BMS等國際制藥公司的關(guān)注。這些臨床試驗主要分為三種類型：1）同時給予抗 TIGIT 和抗 PD-1/PD-L1 藥物（例如，Tiragolumab 加 Atezolizumab）；2）抗 TIGIT 和抗 PD-1/PD-L1 藥物的聯(lián)合制劑（例如，Domvanalimab 和 Zimberelimab（DZ 組合）；MK-7684 A，pembrolizumab 和 vibostolimab 的聯(lián)合制劑）；3）結(jié)合 TIGIT 和 PD-1/PD-L1 的雙特異性抗體（如AZD 2936， IBI321）。這些聯(lián)合療法的積極結(jié)果將加速相關(guān)藥物的研發(fā)和臨床試驗進程。隨著國內(nèi)外對TIGIT在免疫反應調(diào)節(jié)中作用的進一步研究，將有助于優(yōu)化治療策略，擴展更多癌癥等疾病類型，為全球患者帶來更有效的治療方案！
| 藥物 | 靶點 | 藥物類型 | 在研適應癥 | 在研機構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| Belrestotug | TIGIT | 單克隆抗體 | PD-L1陽性非小細胞肺癌 | PD-L1陽性食管鱗狀細胞癌 | 頭頸部鱗狀細胞癌 | 肺癌 | 黑色素瘤 | GSK Plc | iTeos Belgium SA | iTeos Therapeutics, Inc. | GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. | 臨床3期 |
| Domvanalimab | TIGIT | 單克隆抗體 | 食管腺癌 | 進展期胃腺癌 | 胃食管交界處腺癌 | 轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌 | Arcus Biosciences, Inc. | Gilead Sciences, Inc. | 吉利德（上海）醫(yī)藥科技有限公司 | 無錫藥明生物技術(shù)股份有限公司 | 臨床3期 |
| 歐司珀利單抗 | TIGIT | 單克隆抗體 | 非小細胞肺癌 | 腫瘤 | 晚期食管鱗狀細胞癌 | 局部晚期非小細胞肺癌 | 肝細胞癌 | 百濟神州（廣州）創(chuàng)新科技有限公司 | BeiGene Ltd. | 百濟神州（廣州）醫(yī)藥有限公司 | 臨床3期 |
| Pembrolizumab/vibostolimab | PD-1 x TIGIT | 單克隆抗體 | 黑色素瘤 | 非小細胞肺癌 | 非小細胞肺癌 III期 | 廣泛期小細胞肺癌 | 卵巢癌 | 乳腺癌 | 宮頸癌 | 晚期尿路上皮癌 | 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 默沙東研發(fā)（中國）有限公司 | Merck Sharp & Dohme LLC | 臨床3期 |
| Rilvegostomig | PD-1 x TIGIT | 雙特異性抗體 | 轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌 | 晚期膽道癌 | 非鱗狀非小細胞肺癌 | 膽道癌 | 胃食管交界處腺癌 | 腎腫瘤 | 膀胱癌 | AstraZeneca PLC | AstraZeneca AB | Compugen Ltd. | AstraZeneca Nijmegen BV | 阿斯利康全球研發(fā)（中國）有限公司 | 臨床3期 |
| Tiragolumab | TIGIT | 單克隆抗體 | PD-L1陽性非小細胞肺癌 | 肝細胞癌 | 食管鱗狀細胞癌 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Roche Holding AG | Genentech, Inc. | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 羅氏（中國）投資有限公司 | Roche Pharma AG | 臨床3期 |
| Etigilimab | TIGIT | 單克隆抗體 | 輸卵管透明細胞腺癌 | 復發(fā)性卵巢透明細胞腺癌 | 復發(fā)性鉑耐藥性輸卵管癌 | 復發(fā)性鉑耐藥性卵巢癌 | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | Mereo BioPharma Group Plc | 臨床2期 |
| HLX-301 | PDL1 x TIGIT | 雙特異性抗體 | 實體瘤 | 淋巴瘤 | 腫瘤轉(zhuǎn)移 | 非小細胞肺癌 | 上海復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司 | 上海復宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司 | 臨床2期 |
| 重組人源化抗TIGIT單克隆抗體(上海君實生物) | TIGIT | 單克隆抗體 | 實體瘤 | 小細胞肺癌 | 晚期癌癥 | 上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司 | Coherus BioSciences, Inc. | 臨床2期 |
| Renvistobart | TIGIT | 單克隆抗體 | 轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 | 實體瘤 | 子宮內(nèi)膜癌 | 頭頸部腫瘤 | 卵巢癌 | 多發(fā)性骨髓瘤 | 晚期惡性實體瘤 | Bristol Myers Squibb Co. | Compugen Ltd. | 中美上海施貴寶制藥有限公司 | 臨床2期 |
| ZG-005 | PD-1 x TIGIT | 雙特異性抗體 | 晚期肝細胞癌 | 晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌 | 晚期宮頸癌 | 晚期惡性實體瘤 | 實體瘤 | 蘇州澤璟生物制藥股份有限公司 | 臨床2期 |
| HB-0036 | PDL1 x TIGIT | 雙特異性抗體 | 晚期惡性實體瘤 | 非小細胞肺癌 | 實體瘤 | 上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司 | 華博生物醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司 | 臨床1/2期 |
| Lancastotug | TIGIT | 單克隆抗體 | 晚期惡性實體瘤 | 晚期癌癥 | 晚期肝細胞癌 | 中山康方生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床1/2期 |
| PM-1009 | CD112R x TIGIT | 雙特異性抗體 | 轉(zhuǎn)移性肝細胞癌 | 肝細胞癌 | 晚期癌癥 | 局部晚期肝細胞癌 | 肺癌 | 普米斯生物技術(shù)（珠海）有限公司 | 臨床1/2期 |
| PM-1022 | PDL1 x TIGIT | 雙特異性抗體 | 腫瘤 | 晚期癌癥 | 普米斯生物技術(shù)（珠海）有限公司 | Adimab LLC | 臨床1/2期 |
| Vibostolimab | TIGIT | 單克隆抗體 | 血液腫瘤 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 臨床1/2期 |
| AB-308 | TIGIT | 單克隆抗體 | 晚期惡性實體瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 食管癌 | 胃食管交界處腺癌 | 黑色素瘤 | 多發(fā)性骨髓瘤 | Arcus Biosciences, Inc. | 臨床1期 |
| ASP-8374 | TIGIT | 單克隆抗體 | 復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤 | 復發(fā)性膠質(zhì)瘤 | 復發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Astellas Pharma, Inc. | 臨床1期 |
| BAT-6005 | TIGIT | 單克隆抗體 | 晚期惡性實體瘤 | 百奧泰生物制藥股份有限公司 | 臨床1期 |
| BC008-1A | PD-1 x TIGIT | 雙特異性抗體 | 晚期惡性實體瘤 | 實體瘤 | 膠質(zhì)母細胞瘤 | 山東步長制藥股份有限公司 | 四川瀘州步長生物制藥有限公司 | 臨床1期 |
表1：TIGIT臨床部分在研藥物
5. 產(chǎn)品推薦
為協(xié)助各藥企針對TIGIT在癌癥、自身免疫性疾病、慢性病毒感染等在臨床中的研究，特別是TIGIT與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合應用的領(lǐng)域，華美CUSABIO重磅推出高活性的 TIGIT 蛋白產(chǎn)品，助力您在TIGIT機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。華美CUSABIO通過提供高質(zhì)量的蛋白產(chǎn)品，致力于推動相關(guān)領(lǐng)域的科學研究和藥物開發(fā)，加速創(chuàng)新療法的進展。
華美CUSABIO蛋白TIGIT
Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC
FACS assay shows that Human TIGIT can bind to 293F cell overexpressing human CD155.
參考文獻：
[1] Zhang, X., et al. "TIGIT: An emerging immune checkpoint target for immunotherapy in cancer." Frontiers in Immunology 14 (2023): 123-135.
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[10] Yue, Y., et al. "TIGIT as a Promising Therapeutic Target in Autoimmune Diseases." Frontiers in Immunology 12 (2021): 699895.
[11] Kojima, Marenori, et al. "Anti-human-TIGIT agonistic antibody ameliorates autoimmune diseases by inhibiting Tfh and Tph cells and enhancing Treg cells." Communications biology 6.1 (2023): 500.
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[13] Yu, Lihua, et al. "TIGIT+ TIM-3+ NK cells are correlated with NK cell exhaustion and disease progression in patients with hepatitis B virus?related hepatocellular carcinoma." Oncoimmunology 10.1 (2021): 1942673.
