前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十六）
日期：2024-10-23 13:05:43
靶點(diǎn)：Plin2
應(yīng)用：脂肪肝病的治療研究
來(lái)源：Wang, Yao, et al. "Therapeutic siRNA targeting PLIN2 ameliorates steatosis, inflammation, and fibrosis in steatotic liver disease models." Journal of Lipid Research 65.10 (2024): 100635.
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院朱健和劉敏課題組在《Journal of Lipid Research》上發(fā)表的研究論文中，報(bào)道了一種靶向治療脂肪肝病的siRNA療法。該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了針對(duì)脂滴表面蛋白PLIN2的GalNAc-siRNA偶聯(lián)藥物，并在多種脂肪肝病小鼠模型中驗(yàn)證了其顯著療效及良好的生物安全性。研究發(fā)現(xiàn)，這種siRNA藥物可能通過(guò)促進(jìn)肝臟極低密度脂蛋白-甘油三酯（VLDL-TG）的分泌來(lái)發(fā)揮作用，并加速機(jī)體對(duì)分泌脂肪的代謝和產(chǎn)熱過(guò)程。此外，該siRNA藥物在野生型小鼠和人源化PLIN2敲入小鼠中均能有效緩解脂肪變性、炎癥和纖維化等多項(xiàng)指標(biāo)，證實(shí)了其作為MASLD治療藥物的潛力。這項(xiàng)研究為脂肪肝病的治療提供了新的可能性，并為針對(duì)不同致病機(jī)制的患者群體提出了潛在的治療策略。
靶點(diǎn)：USP52
應(yīng)用：膀胱癌研究
來(lái)源：Liu, Jianmin, et al. "Deubiquitylase USP52 Promotes Bladder Cancer Progression by Modulating Ferroptosis through Stabilizing SLC7A11/xCT." Advanced Science (2024): 2403995.
武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科王行環(huán)教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》期刊上發(fā)表的研究成果揭示了去泛素化酶USP52通過(guò)穩(wěn)定SLC7A11/xCT蛋白調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性，促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展。鐵死亡是一種由鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化引起的細(xì)胞程序性死亡方式，而System xc–/GSH/GPX4是主要的抗氧化防線。該研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌細(xì)胞的鐵死亡狀態(tài)與膀胱癌分期呈負(fù)相關(guān)，表明鐵死亡可能在膀胱癌發(fā)生中起抑制作用。通過(guò)siRNA文庫(kù)篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)USP52能夠穩(wěn)定xCT蛋白，抑制膀胱癌細(xì)胞的鐵死亡過(guò)程。敲減USP52可以增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平和亞鐵離子含量，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，從而抑制膀胱癌的進(jìn)展。臨床上，USP52在膀胱癌組織中的高表達(dá)與患者預(yù)后負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究不僅闡明了USP52調(diào)控xCT影響鐵死亡抑制膀胱癌進(jìn)展的機(jī)制，還為膀胱癌患者的臨床精準(zhǔn)治療提供了新的思路和策略。
靶點(diǎn)：SMURF1
應(yīng)用：溶酶體相關(guān)疾病的研究
來(lái)源：Xia, Qin, et al. "SMURF1 mediates damaged lysosomal homeostasis by ubiquitinating PPP3CB to promote the activation of TFEB." Autophagy just-accepted (2024).
北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授團(tuán)隊(duì)在《Autophagy》期刊上發(fā)表的研究揭示了SMURF1蛋白在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，特別是在促進(jìn)受損溶酶體自噬降解的過(guò)程中。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SMURF1通過(guò)泛素化修飾PPP3CB蛋白，促進(jìn)受損溶酶體的自噬降解，這一過(guò)程對(duì)于細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)和溶酶體損傷后的修復(fù)至關(guān)重要。在溶酶體損傷后，PPP3CB作為橋梁，通過(guò)與LGALS3結(jié)合招募SMURF1，形成LGALS3-SMURF1-PPP3/calcineurin復(fù)合體，該復(fù)合體能夠穩(wěn)定TFEB，從而去磷酸激活TFEB并進(jìn)行溶酶體生成相關(guān)基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)自噬過(guò)程分子機(jī)制的理解，而且為SMURF1作為治療應(yīng)激相關(guān)疾病的潛在藥物靶點(diǎn)提供了新的視角。該研究為開發(fā)新的治療策略提供了重要的基礎(chǔ)，有助于未來(lái)針對(duì)溶酶體相關(guān)疾病的藥物設(shè)計(jì)和治療。
靶點(diǎn)：VGLL3
應(yīng)用：腫瘤研究
來(lái)源：Wu, Wei, et al. "VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair." Science Advances 10.41 (2024): eadr2643.
國(guó)家生物信息中心郭彩霞研究組與中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所唐鐵山研究組合作，在《Science Advances》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了VGLL3蛋白在調(diào)控腫瘤化療敏感性中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，VGLL3通過(guò)其N端的谷氨酸富集區(qū)和C端的組氨酸富集區(qū)促進(jìn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)，顯著影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的響應(yīng)。VGLL3能夠迅速被招募至DNA損傷部位，其招募依賴于多聚ADP-核糖化修飾介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑。VGLL3的敲低或敲除能抑制腫瘤細(xì)胞的同源重組修復(fù)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物的敏感性。此外，VGLL3還能通過(guò)抑制關(guān)鍵蛋白CtIP和MDC1的蛋白酶體依賴性降解，促進(jìn)DSB末端剪切和RNF8/168信號(hào)通路，增強(qiáng)DSB修復(fù)。小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，敲低VGLL3能抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)化療敏感性。鑒于VGLL3在多種惡性腫瘤中的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)，VGLL3有望成為一個(gè)新的腫瘤治療靶點(diǎn)，這項(xiàng)研究為深入理解VGLL3的生理功能和腫瘤治療抵抗提供了理論基礎(chǔ)。
靶點(diǎn)：Cdk5
應(yīng)用：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究
來(lái)源：Yuzhalin, Arseniy E., et al. "Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition." Nature Cell Biology (2024): 1-17.
美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Dihua Yu研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》上發(fā)表的研究揭示了Cdk5在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（BrM）中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)乳腺癌BrM細(xì)胞中Cdk5的高表達(dá)，Cdk5通過(guò)Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5信號(hào)通路抑制MHC-I分子的表達(dá)，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。使用Cdk5抑制劑RSV單獨(dú)或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可以顯著抑制小鼠模型中的BrM生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，Cdk5的激活對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展至關(guān)重要，且靶向Cdk5可能成為提高腫瘤免疫療法效果和治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的新策略。研究還指出，Cdk5抑制劑能夠恢復(fù)MHC-I的表達(dá)并增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)，為未來(lái)的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究為理解腦轉(zhuǎn)移的免疫逃避機(jī)制和開發(fā)新的治療策略提供了重要見解。
靶點(diǎn)：USP11
應(yīng)用：阿爾茨海默病（AD）研究
來(lái)源：Guo, Yi, et al. "Targeting USP11 regulation by a novel lithium-organic coordination compound improves neuropathologies and cognitive functions in Alzheimer transgenic mice." EMBO Molecular Medicine (2024): 1-26.
貴州醫(yī)科大學(xué)譚俊教授團(tuán)隊(duì)與大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李崧研究員合作，在《EMBO Molecular Medicine》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，發(fā)現(xiàn)了一種全新的小分子USP11抑制劑IsoLiPro（尼布林），用于治療阿爾茨海默病（AD）。研究發(fā)現(xiàn)，USP11的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)tau蛋白的去泛素化和穩(wěn)定性，阻礙其正常清除，加速病理性聚集，導(dǎo)致AD小鼠認(rèn)知功能障礙。譚俊團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選優(yōu)化得到IsoLiPro，它能夠顯著降低USP11蛋白水平，增加tau蛋白泛素化，促進(jìn)其降解，改善AD病理和認(rèn)知損害。在3xTg-AD和5xFAD轉(zhuǎn)基因AD動(dòng)物模型中，尼布林顯著緩解了大腦中的病理變化，并改善了認(rèn)知功能障礙。此外，尼布林在長(zhǎng)期給藥過(guò)程中顯示出低毒性和良好的藥代學(xué)特征，為其臨床研究提供了基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)為AD治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。
靶點(diǎn)：TMED10
應(yīng)用：冠狀病毒研究
來(lái)源：Liu, Lei, et al. "Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors." Nature Communications 15.1 (2024): 8708.
清華大學(xué)藥學(xué)院張敏實(shí)驗(yàn)室在《Nature Communications》上發(fā)表的研究揭示了重癥冠狀病毒導(dǎo)致宿主過(guò)度炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，重癥冠狀病毒的包膜蛋白（E蛋白）是導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴的關(guān)鍵致病因子，它通過(guò)與TMED10蛋白強(qiáng)烈互作激活非經(jīng)典分泌途徑（THU），加劇炎癥因子的釋放。這一發(fā)現(xiàn)不僅強(qiáng)調(diào)了非經(jīng)典分泌在高致病性病毒感染中的關(guān)鍵作用，還提出了E-TMED10相互作用作為潛在的治療靶點(diǎn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)孕酮類似物能有效抑制炎癥因子的分泌，為開發(fā)抗炎藥物提供了新思路，有助于降低重癥冠狀病毒的致死率。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)冠狀病毒致病機(jī)制的理解，也為未來(lái)疫情的防控提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
靶點(diǎn)：AQP4
應(yīng)用：眼科和神經(jīng)退行性疾病的治療研究
來(lái)源：Cao, Qiuchen, et al. "Transport of β-amyloid from brain to eye causes retinal degeneration in Alzheimer’s disease." Journal of Experimental Medicine 221.11 (2024).
南京醫(yī)科大學(xué)劉慶淮和肖明團(tuán)隊(duì)在《Journal of Experimental Medicine》上發(fā)表的研究揭示了阿爾茨海默病（AD）中Aβ蛋白從大腦到眼睛的轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致視網(wǎng)膜退行性變化。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者和AD模型小鼠的眼部組織中Aβ沉積增多，主要集中在視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血管周圍間隙，并在眶周淋巴管中沉積。研究提出了三種腦眼轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ的途徑：視神經(jīng)鞘膜-淋巴途徑、軸突間隙途徑和動(dòng)脈周圍間隙途徑。此外，研究還發(fā)現(xiàn)水通道蛋白4（AQP4）可能介導(dǎo)了Aβ從腦到眼的轉(zhuǎn)運(yùn)，AQP4基因敲除小鼠的Aβ從腦到眼的轉(zhuǎn)運(yùn)速率減緩，表明眼類淋巴系統(tǒng)-視神經(jīng)鞘膜淋巴管途徑可能在清除視網(wǎng)膜Aβ中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解AD進(jìn)程中眼部Aβ的來(lái)源和去向提供了新見解，也為眼科和神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
1. Wang, Yao, et al. "Therapeutic siRNA targeting PLIN2 ameliorates steatosis, inflammation, and fibrosis in steatotic liver disease models." Journal of Lipid Research 65.10 (2024): 100635.
2. Liu, Jianmin, et al. "Deubiquitylase USP52 Promotes Bladder Cancer Progression by Modulating Ferroptosis through Stabilizing SLC7A11/xCT." Advanced Science (2024): 2403995.
3. Xia, Qin, et al. "SMURF1 mediates damaged lysosomal homeostasis by ubiquitinating PPP3CB to promote the activation of TFEB." Autophagy just-accepted (2024).
4. Wu, Wei, et al. "VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair." Science Advances 10.41 (2024): eadr2643.
5. Yuzhalin, Arseniy E., et al. "Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition." Nature Cell Biology (2024): 1-17.
6. Guo, Yi, et al. "Targeting USP11 regulation by a novel lithium-organic coordination compound improves neuropathologies and cognitive functions in Alzheimer transgenic mice." EMBO Molecular Medicine (2024): 1-26.
7. Liu, Lei, et al. "Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors." Nature Communications 15.1 (2024): 8708.
8. Cao, Qiuchen, et al. "Transport of β-amyloid from brain to eye causes retinal degeneration in Alzheimer’s disease." Journal of Experimental Medicine 221.11 (2024).
應(yīng)用：脂肪肝病的治療研究
來(lái)源：Wang, Yao, et al. "Therapeutic siRNA targeting PLIN2 ameliorates steatosis, inflammation, and fibrosis in steatotic liver disease models." Journal of Lipid Research 65.10 (2024): 100635.
(圖源：GalNAc-siPlin2 治療可改善 HFD/HFr 飲食誘導(dǎo)的 MASH 小鼠的炎癥和纖維化 [1])
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院朱健和劉敏課題組在《Journal of Lipid Research》上發(fā)表的研究論文中，報(bào)道了一種靶向治療脂肪肝病的siRNA療法。該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了針對(duì)脂滴表面蛋白PLIN2的GalNAc-siRNA偶聯(lián)藥物，并在多種脂肪肝病小鼠模型中驗(yàn)證了其顯著療效及良好的生物安全性。研究發(fā)現(xiàn)，這種siRNA藥物可能通過(guò)促進(jìn)肝臟極低密度脂蛋白-甘油三酯（VLDL-TG）的分泌來(lái)發(fā)揮作用，并加速機(jī)體對(duì)分泌脂肪的代謝和產(chǎn)熱過(guò)程。此外，該siRNA藥物在野生型小鼠和人源化PLIN2敲入小鼠中均能有效緩解脂肪變性、炎癥和纖維化等多項(xiàng)指標(biāo)，證實(shí)了其作為MASLD治療藥物的潛力。這項(xiàng)研究為脂肪肝病的治療提供了新的可能性，并為針對(duì)不同致病機(jī)制的患者群體提出了潛在的治療策略。
靶點(diǎn)：USP52
應(yīng)用：膀胱癌研究
來(lái)源：Liu, Jianmin, et al. "Deubiquitylase USP52 Promotes Bladder Cancer Progression by Modulating Ferroptosis through Stabilizing SLC7A11/xCT." Advanced Science (2024): 2403995.
(圖源：USP52 的缺失可通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)鐵死亡來(lái)抑制 BLCA 進(jìn)展 [2])
武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科王行環(huán)教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》期刊上發(fā)表的研究成果揭示了去泛素化酶USP52通過(guò)穩(wěn)定SLC7A11/xCT蛋白調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性，促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展。鐵死亡是一種由鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化引起的細(xì)胞程序性死亡方式，而System xc–/GSH/GPX4是主要的抗氧化防線。該研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌細(xì)胞的鐵死亡狀態(tài)與膀胱癌分期呈負(fù)相關(guān)，表明鐵死亡可能在膀胱癌發(fā)生中起抑制作用。通過(guò)siRNA文庫(kù)篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)USP52能夠穩(wěn)定xCT蛋白，抑制膀胱癌細(xì)胞的鐵死亡過(guò)程。敲減USP52可以增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平和亞鐵離子含量，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，從而抑制膀胱癌的進(jìn)展。臨床上，USP52在膀胱癌組織中的高表達(dá)與患者預(yù)后負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究不僅闡明了USP52調(diào)控xCT影響鐵死亡抑制膀胱癌進(jìn)展的機(jī)制，還為膀胱癌患者的臨床精準(zhǔn)治療提供了新的思路和策略。
靶點(diǎn)：SMURF1
應(yīng)用：溶酶體相關(guān)疾病的研究
來(lái)源：Xia, Qin, et al. "SMURF1 mediates damaged lysosomal homeostasis by ubiquitinating PPP3CB to promote the activation of TFEB." Autophagy just-accepted (2024).
(圖源：USP52敲減能夠通過(guò)促進(jìn)鐵死亡顯著抑制膀胱癌進(jìn)展 [3])
北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授團(tuán)隊(duì)在《Autophagy》期刊上發(fā)表的研究揭示了SMURF1蛋白在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，特別是在促進(jìn)受損溶酶體自噬降解的過(guò)程中。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SMURF1通過(guò)泛素化修飾PPP3CB蛋白，促進(jìn)受損溶酶體的自噬降解，這一過(guò)程對(duì)于細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)和溶酶體損傷后的修復(fù)至關(guān)重要。在溶酶體損傷后，PPP3CB作為橋梁，通過(guò)與LGALS3結(jié)合招募SMURF1，形成LGALS3-SMURF1-PPP3/calcineurin復(fù)合體，該復(fù)合體能夠穩(wěn)定TFEB，從而去磷酸激活TFEB并進(jìn)行溶酶體生成相關(guān)基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)自噬過(guò)程分子機(jī)制的理解，而且為SMURF1作為治療應(yīng)激相關(guān)疾病的潛在藥物靶點(diǎn)提供了新的視角。該研究為開發(fā)新的治療策略提供了重要的基礎(chǔ)，有助于未來(lái)針對(duì)溶酶體相關(guān)疾病的藥物設(shè)計(jì)和治療。
靶點(diǎn)：VGLL3
應(yīng)用：腫瘤研究
來(lái)源：Wu, Wei, et al. "VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair." Science Advances 10.41 (2024): eadr2643.
（圖源：VGLL3 富含 E 和 H 的基序有助于腫瘤的發(fā)展 [4]）
國(guó)家生物信息中心郭彩霞研究組與中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所唐鐵山研究組合作，在《Science Advances》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了VGLL3蛋白在調(diào)控腫瘤化療敏感性中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，VGLL3通過(guò)其N端的谷氨酸富集區(qū)和C端的組氨酸富集區(qū)促進(jìn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)，顯著影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的響應(yīng)。VGLL3能夠迅速被招募至DNA損傷部位，其招募依賴于多聚ADP-核糖化修飾介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑。VGLL3的敲低或敲除能抑制腫瘤細(xì)胞的同源重組修復(fù)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物的敏感性。此外，VGLL3還能通過(guò)抑制關(guān)鍵蛋白CtIP和MDC1的蛋白酶體依賴性降解，促進(jìn)DSB末端剪切和RNF8/168信號(hào)通路，增強(qiáng)DSB修復(fù)。小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，敲低VGLL3能抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)化療敏感性。鑒于VGLL3在多種惡性腫瘤中的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)，VGLL3有望成為一個(gè)新的腫瘤治療靶點(diǎn)，這項(xiàng)研究為深入理解VGLL3的生理功能和腫瘤治療抵抗提供了理論基礎(chǔ)。
靶點(diǎn)：Cdk5
應(yīng)用：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究
來(lái)源：Yuzhalin, Arseniy E., et al. "Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition." Nature Cell Biology (2024): 1-17.
（圖源：DOI: 10.1038/s41556-024-01509-5 [5]）
美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Dihua Yu研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》上發(fā)表的研究揭示了Cdk5在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（BrM）中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)乳腺癌BrM細(xì)胞中Cdk5的高表達(dá)，Cdk5通過(guò)Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5信號(hào)通路抑制MHC-I分子的表達(dá)，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。使用Cdk5抑制劑RSV單獨(dú)或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可以顯著抑制小鼠模型中的BrM生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，Cdk5的激活對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展至關(guān)重要，且靶向Cdk5可能成為提高腫瘤免疫療法效果和治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的新策略。研究還指出，Cdk5抑制劑能夠恢復(fù)MHC-I的表達(dá)并增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)，為未來(lái)的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究為理解腦轉(zhuǎn)移的免疫逃避機(jī)制和開發(fā)新的治療策略提供了重要見解。
靶點(diǎn)：USP11
應(yīng)用：阿爾茨海默病（AD）研究
來(lái)源：Guo, Yi, et al. "Targeting USP11 regulation by a novel lithium-organic coordination compound improves neuropathologies and cognitive functions in Alzheimer transgenic mice." EMBO Molecular Medicine (2024): 1-26.
（圖源：IsoLiPro可顯著降低 SH-SY5Y 細(xì)胞和小鼠大腦中的 USP11 蛋白水平 [6]）
貴州醫(yī)科大學(xué)譚俊教授團(tuán)隊(duì)與大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李崧研究員合作，在《EMBO Molecular Medicine》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，發(fā)現(xiàn)了一種全新的小分子USP11抑制劑IsoLiPro（尼布林），用于治療阿爾茨海默病（AD）。研究發(fā)現(xiàn)，USP11的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)tau蛋白的去泛素化和穩(wěn)定性，阻礙其正常清除，加速病理性聚集，導(dǎo)致AD小鼠認(rèn)知功能障礙。譚俊團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選優(yōu)化得到IsoLiPro，它能夠顯著降低USP11蛋白水平，增加tau蛋白泛素化，促進(jìn)其降解，改善AD病理和認(rèn)知損害。在3xTg-AD和5xFAD轉(zhuǎn)基因AD動(dòng)物模型中，尼布林顯著緩解了大腦中的病理變化，并改善了認(rèn)知功能障礙。此外，尼布林在長(zhǎng)期給藥過(guò)程中顯示出低毒性和良好的藥代學(xué)特征，為其臨床研究提供了基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)為AD治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。
靶點(diǎn)：TMED10
應(yīng)用：冠狀病毒研究
來(lái)源：Liu, Lei, et al. "Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors." Nature Communications 15.1 (2024): 8708.
（圖源：TMED10和冠狀病毒的包膜蛋白（E蛋白）-的相互作用是E誘導(dǎo)炎癥所必需的 [7]）
清華大學(xué)藥學(xué)院張敏實(shí)驗(yàn)室在《Nature Communications》上發(fā)表的研究揭示了重癥冠狀病毒導(dǎo)致宿主過(guò)度炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，重癥冠狀病毒的包膜蛋白（E蛋白）是導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴的關(guān)鍵致病因子，它通過(guò)與TMED10蛋白強(qiáng)烈互作激活非經(jīng)典分泌途徑（THU），加劇炎癥因子的釋放。這一發(fā)現(xiàn)不僅強(qiáng)調(diào)了非經(jīng)典分泌在高致病性病毒感染中的關(guān)鍵作用，還提出了E-TMED10相互作用作為潛在的治療靶點(diǎn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)孕酮類似物能有效抑制炎癥因子的分泌，為開發(fā)抗炎藥物提供了新思路，有助于降低重癥冠狀病毒的致死率。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)冠狀病毒致病機(jī)制的理解，也為未來(lái)疫情的防控提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
靶點(diǎn)：AQP4
應(yīng)用：眼科和神經(jīng)退行性疾病的治療研究
來(lái)源：Cao, Qiuchen, et al. "Transport of β-amyloid from brain to eye causes retinal degeneration in Alzheimer’s disease." Journal of Experimental Medicine 221.11 (2024).
（圖源：AQP4 影響腦到眼的傳輸速率并加劇腦源性 Aβ 誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷 [8]）
南京醫(yī)科大學(xué)劉慶淮和肖明團(tuán)隊(duì)在《Journal of Experimental Medicine》上發(fā)表的研究揭示了阿爾茨海默病（AD）中Aβ蛋白從大腦到眼睛的轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致視網(wǎng)膜退行性變化。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者和AD模型小鼠的眼部組織中Aβ沉積增多，主要集中在視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血管周圍間隙，并在眶周淋巴管中沉積。研究提出了三種腦眼轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ的途徑：視神經(jīng)鞘膜-淋巴途徑、軸突間隙途徑和動(dòng)脈周圍間隙途徑。此外，研究還發(fā)現(xiàn)水通道蛋白4（AQP4）可能介導(dǎo)了Aβ從腦到眼的轉(zhuǎn)運(yùn)，AQP4基因敲除小鼠的Aβ從腦到眼的轉(zhuǎn)運(yùn)速率減緩，表明眼類淋巴系統(tǒng)-視神經(jīng)鞘膜淋巴管途徑可能在清除視網(wǎng)膜Aβ中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解AD進(jìn)程中眼部Aβ的來(lái)源和去向提供了新見解，也為眼科和神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
1. Wang, Yao, et al. "Therapeutic siRNA targeting PLIN2 ameliorates steatosis, inflammation, and fibrosis in steatotic liver disease models." Journal of Lipid Research 65.10 (2024): 100635.
2. Liu, Jianmin, et al. "Deubiquitylase USP52 Promotes Bladder Cancer Progression by Modulating Ferroptosis through Stabilizing SLC7A11/xCT." Advanced Science (2024): 2403995.
3. Xia, Qin, et al. "SMURF1 mediates damaged lysosomal homeostasis by ubiquitinating PPP3CB to promote the activation of TFEB." Autophagy just-accepted (2024).
4. Wu, Wei, et al. "VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair." Science Advances 10.41 (2024): eadr2643.
5. Yuzhalin, Arseniy E., et al. "Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition." Nature Cell Biology (2024): 1-17.
6. Guo, Yi, et al. "Targeting USP11 regulation by a novel lithium-organic coordination compound improves neuropathologies and cognitive functions in Alzheimer transgenic mice." EMBO Molecular Medicine (2024): 1-26.
7. Liu, Lei, et al. "Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors." Nature Communications 15.1 (2024): 8708.
8. Cao, Qiuchen, et al. "Transport of β-amyloid from brain to eye causes retinal degeneration in Alzheimer’s disease." Journal of Experimental Medicine 221.11 (2024).
