前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十三）

日期：2024-09-19 17:25:32

靶點(diǎn)：MEN1
應(yīng)用：腫瘤研究
來(lái)源：In vivo CRISPR screens identify a dual function of MEN1 in regulating tumor–microenvironment interactions. Nature Genetics (2024).

(圖源：藥物抑制MEN1能抑制腫瘤生長(zhǎng) [1])

加拿大多倫多大學(xué)何厚勝團(tuán)隊(duì)與Ming Tsao團(tuán)隊(duì)合作，在《Nature Genetics》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭示了表觀(guān)遺傳調(diào)控因子MEN1在腫瘤微環(huán)境中的雙重功能。通過(guò)體外和體內(nèi)CRISPR-Cas9篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MEN1在調(diào)節(jié)腫瘤與腫瘤微環(huán)境相互作用中發(fā)揮著重要作用。體外實(shí)驗(yàn)中，MEN1的缺失并不影響細(xì)胞增殖，但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，其缺失卻導(dǎo)致了腫瘤生長(zhǎng)的顯著促進(jìn)或抑制，這表明MEN1的功能在體內(nèi)具有特殊性。進(jìn)一步的RNA-seq測(cè)序分析顯示，MEN1缺失后，細(xì)胞因子相關(guān)基因表達(dá)受到影響，且MEN1可能通過(guò)與MLL1的相互作用進(jìn)行表觀(guān)遺傳調(diào)控。MEN1缺失導(dǎo)致MLL1與染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的重新分布，激活了重復(fù)元素的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而通過(guò)病毒擬態(tài)機(jī)制調(diào)控細(xì)胞因子相關(guān)基因和腫瘤生長(zhǎng)。此外，MEN1缺失還影響了腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)及其與腫瘤細(xì)胞的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)MEN1的新治療策略提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，有望為實(shí)體瘤患者帶來(lái)新的免疫治療方法。

靶點(diǎn)：YTHDF1
應(yīng)用：結(jié)直腸癌研究
來(lái)源：YTHDF1 regulates GID8-mediated glutamine metabolism to promote colorectal cancer progression in m6A-dependent manner. Cancer Letters 601 (2024).

(圖源：YTHDF1調(diào)節(jié)GID8介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝促進(jìn)結(jié)直腸癌 [2])

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院的季青研究員團(tuán)隊(duì)與蘇州市中醫(yī)院的宋卿副教授合作，在《Cancer Letters》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于結(jié)直腸癌（CRC）的新研究。該研究揭示了YTHDF1通過(guò)m6A依賴(lài)的方式調(diào)節(jié)GID8介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析人類(lèi)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床CRC患者的癌組織樣本，結(jié)合多種高通量測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)葡萄糖誘導(dǎo)降解蛋白8（GID8）是YTHDF1的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。GID8在結(jié)直腸癌組織中的高表達(dá)與臨床CRC進(jìn)展和較差的總生存期顯著相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，GID8通過(guò)調(diào)節(jié)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（SLC1A3）和谷氨酰胺酶（GLS）來(lái)維持谷氨酰胺的攝取活性和代謝，從而促進(jìn)CRC的進(jìn)展。這項(xiàng)研究為結(jié)直腸癌的治療提供了新的靶點(diǎn)，即通過(guò)靶向GID8來(lái)阻斷癌細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的代謝依賴(lài)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，為未來(lái)的癌癥治療策略提供了新的方向。

靶點(diǎn)：PTPRT
應(yīng)用：非小細(xì)胞肺癌研究
來(lái)源：PTPRT loss enhances anti–PD-1 therapy efficacy by regulation of STING pathway in non–small cell lung cancer. Science Translational Medicine (2024).

(圖源：PTPRT缺失改善腫瘤免疫微環(huán)境 [3])

上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的夏偉梁團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院的陸舜團(tuán)隊(duì)合作，在《Science Translational Medicine》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究。該研究首次揭示了受體型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRT缺失可以通過(guò)調(diào)節(jié)STING通路來(lái)增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的響應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRT基因突變或蛋白表達(dá)陰性的NSCLC患者更有可能從ICI治療中獲益。機(jī)制上，PTPRT缺失導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中DNA損傷累積、胞質(zhì)DNA增加和腫瘤突變負(fù)荷提高，間接激活STING通路。此外，PTPRT缺失通過(guò)提高STING Y240位點(diǎn)的酪氨酸磷酸化水平，抑制STING的泛素化降解，從而促進(jìn)I型干擾素和趨化因子的分泌，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，提高ICI治療的療效。這項(xiàng)研究為NSCLC的免疫治療提供了新的分子機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)：BRD4
應(yīng)用：乳腺癌研究
來(lái)源：Resistance of estrogen receptor function to BET bromodomain inhibition is mediated by transcriptional coactivator cooperativity. Nature Structural & Molecular Biology (2024).

（圖源：10.1101/2024.07.25.605008 [4]）

洛克菲勒大學(xué)的Robert G. Roeder博士和張思聰博士在《Nature Structural & Molecular Biology》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了BET抑制劑在雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌患者中療效有限的原因。BET抑制劑通過(guò)阻斷BET蛋白與染色質(zhì)的相互作用來(lái)抑制癌基因的轉(zhuǎn)錄，但在ER+乳腺癌中，關(guān)鍵癌基因如MYC的轉(zhuǎn)錄仍然活躍。研究發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)锽RD4蛋白可以通過(guò)不依賴(lài)于BD結(jié)構(gòu)域的機(jī)制與其他轉(zhuǎn)錄輔助因子相互作用，繼續(xù)激活這些癌基因。研究還發(fā)現(xiàn)，BRD4與Mediator蛋白復(fù)合物的結(jié)合不依賴(lài)于BD結(jié)構(gòu)域，而這種結(jié)合對(duì)于基因的轉(zhuǎn)錄激活至關(guān)重要。此外，BET蛋白通過(guò)促進(jìn)RNA聚合酶II與轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子的相互作用來(lái)促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)過(guò)程，這些作用也不依賴(lài)于BD結(jié)構(gòu)域。這項(xiàng)研究為理解ER驅(qū)動(dòng)的基因調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，并為開(kāi)發(fā)新的抗癌療法提供了可能的方向。

靶點(diǎn)：RIMKLA
應(yīng)用：脂肪肝研究
來(lái)源：Ribosomal modification protein rimK-like family member A activates betaine-homocysteine S-methyltransferase 1 to ameliorate hepatic steatosis. Signal Transduction and Targeted Therapy (2024).

（圖源：肝臟中過(guò)表達(dá)RIMKLA可以改善其失調(diào)的葡萄糖和脂質(zhì)代謝 [5]）

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的楊吉春教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院的遲毓婧副教授團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了新蛋白激酶RIMKLA通過(guò)磷酸化BHMT1改善脂肪肝及高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，RIMKLA在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者和高脂飲食（HFD）小鼠肝臟中表達(dá)降低，而過(guò)表達(dá)RIMKLA能夠改善肥胖小鼠的脂肪肝和高血糖癥狀。深入的機(jī)制研究顯示，RIMKLA通過(guò)磷酸化BHMT1的蘇氨酸45位點(diǎn)，促進(jìn)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，改善HHcy血癥，并抑制脂肪酸合成酶和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的轉(zhuǎn)錄，減少肝細(xì)胞的脂質(zhì)合成和攝取，從而改善脂肪肝。此外，RIMKLA的激活還與降低循環(huán)Hcy水平、抑制轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1的活性有關(guān)。這項(xiàng)研究首次揭示了RIMKLA作為一種新蛋白激酶的功能，并為治療脂肪肝和高同型半胱氨酸血癥等代謝紊亂提供了新的治療策略。

靶點(diǎn)：CLU
應(yīng)用：多發(fā)性硬化髓鞘再生障礙研究
來(lái)源：Astrocyte-derived clusterin disrupts glial physiology to obstruct remyelination in mouse models of demyelinating diseases. Nature Communications (2024).

（圖源：CLU在多發(fā)性硬化癥（MS）以及小鼠脫髓鞘病變中表達(dá)上調(diào) [6]）

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心的邱偉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合香港中文大學(xué)的劉曉東教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表了關(guān)于多發(fā)性硬化（MS）的新研究。研究揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在病理狀態(tài)下促進(jìn)CLU（Clusterin）分子表達(dá)，CLU通過(guò)作用于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）上的VLDLR受體，抑制Pi3k-Akt通路，最終損傷OPC細(xì)胞和阻礙髓鞘再生的關(guān)鍵機(jī)制。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CLU在MS患者及動(dòng)物模型腦組織中表達(dá)，且CLU表達(dá)水平與EAE殘疾評(píng)分存在顯著相關(guān)性。CLU可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘吞噬功能，并對(duì)OPC細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致其增殖和分化過(guò)程出現(xiàn)障礙。此外，CLU對(duì)OPC的損傷作用由VLDLR介導(dǎo)，且Pi3k-Akt通路是CLU誘導(dǎo)OPC損傷的重要機(jī)制。該研究為MS預(yù)后判斷提供了新的生物標(biāo)記物，并為MS治療提供了全新的靶點(diǎn)和方向，有望改善MS患者的治療效果。

靶點(diǎn)：PRMT5
應(yīng)用：前列腺癌研究
來(lái)源：Inhibition of PRMT5 moderately suppresses prostate cancer growth in vivo but enhances its response to immunotherapy. Cancer Letters (2024).

（圖源： 10.1016/j.canlet.2024.217214 [7]）

湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院的張定校教授團(tuán)隊(duì)與東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院泌尿科許斌團(tuán)隊(duì)合作，在《Cancer Letters》上發(fā)表了關(guān)于前列腺癌（PCa）治療的新研究。研究揭示了PRMT5通過(guò)MYC軸調(diào)控PCa惡性生物學(xué)行為的分子機(jī)制，并證實(shí)了靶向PRMT5聯(lián)合免疫治療是治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的新可行方案。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5在腫瘤組織中的表達(dá)上調(diào)，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)降低PRMT5的表達(dá)或抑制其酶活性，可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和干性等惡性行為。此外，PRMT5對(duì)PCa的免疫活性起負(fù)調(diào)控作用，通過(guò)抑制PRMT5活性提升腫瘤整體免疫水平，將其由“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，再進(jìn)行免疫治療，可有效殺傷腫瘤細(xì)胞。這項(xiàng)研究為前列腺癌的治療提供了新的分子靶點(diǎn)和治療策略。

靶點(diǎn)：Rubicon
應(yīng)用：靶向衰老相關(guān)疾病研究
來(lái)源：The Rubicon-WIPI axis regulates exosome biogenesis during ageing. Nature Cell Biology (2024).

（圖源：10.1038/s41556-024-01481-0 [8]）

日本大阪大學(xué)的Tamotsu Yoshimori團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》上發(fā)表了關(guān)于細(xì)胞衰老過(guò)程中外泌體生物合成調(diào)控機(jī)制的新研究。研究揭示了Rubicon-WIPI軸在調(diào)控外泌體釋放中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)這一軸能夠正向調(diào)節(jié)ESCRT依賴(lài)性外泌體分泌，并且對(duì)于細(xì)胞衰老和衰老相關(guān)途徑中的miRNA的外泌體分泌至關(guān)重要。通過(guò)RNA干擾篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)Rubicon是外泌體釋放的決定因素，且其調(diào)節(jié)作用不依賴(lài)于自噬，而是一種獨(dú)立于自噬的新途徑。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，Rubicon通過(guò)與WIPI2相互作用，促進(jìn)外泌體分泌，且這一過(guò)程涉及WIPI2與ESCRT組分的相互作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Rubicon在小鼠衰老過(guò)程中對(duì)外泌體釋放的增加是必需的，且對(duì)于調(diào)節(jié)與衰老相關(guān)的miRNA的分泌至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了對(duì)外泌體生物合成機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)衰老相關(guān)疾病的治療策略提供了新的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

1. Su, Peiran, et al. "In vivo CRISPR screens identify a dual function of MEN1 in regulating tumor–microenvironment interactions." Nature Genetics (2024): 1-13.
2. Han, Yicun, et al. "YTHDF1 regulates GID8-mediated glutamine metabolism to promote colorectal cancer progression in m6A-dependent manner." Cancer Letters 601 (2024): 217186.
3. Chen, Zhuo, et al. "PTPRT loss enhances anti–PD-1 therapy efficacy by regulation of STING pathway in non–small cell lung cancer." Science Translational Medicine 16.763 (2024): eadl3598.
4. Zhang, Sicong, and Robert G. Roeder. "Resistance of estrogen receptor function to BET bromodomain inhibition is mediated by transcriptional coactivator cooperativity." Nature Structural & Molecular Biology (2024): 1-15.
5. Yan, Han, et al. "Ribosomal modification protein rimK-like family member A activates betaine-homocysteine S-methyltransferase 1 to ameliorate hepatic steatosis." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 214.
6. Chen, Chen, et al. "Astrocyte-derived clusterin disrupts glial physiology to obstruct remyelination in mouse models of demyelinating diseases." Nature Communications 15.1 (2024): 7791.
7. He, Qinju, et al. "Inhibition of PRMT5 moderately suppresses prostate cancer growth in vivo but enhances its response to immunotherapy." Cancer Letters (2024): 217214.
8. Yanagawa, Kyosuke, et al. "The Rubicon–WIPI axis regulates exosome biogenesis during ageing." Nature Cell Biology (2024): 1-13.