前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（五）

日期：2024-07-24 09:09:55

靶點(diǎn)：ZED1227
應(yīng)用：腸道損傷治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Transcriptomic analysis of intestine following administration of a transglutaminase 2 inhibitor to prevent gluten-induced intestinal damage in celiac disease. Nature Immunology (2024): 1-13.

(圖源：ZED1227有助于乳糜瀉（CeD）患者保持腸道健康，減少麩質(zhì)引起的損傷和炎癥 [1])

芬蘭坦佩雷大學(xué)Keijo Viiri團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2抑制劑ZED1227在預(yù)防乳糜瀉患者麩質(zhì)誘導(dǎo)的腸道損傷和炎癥中的顯著效果，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)該抑制劑能夠顯著減少麩質(zhì)引起的基因表達(dá)變化，維持腸道功能，并強(qiáng)調(diào)了適應(yīng)性免疫反應(yīng)在疾病中的關(guān)鍵作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)不同HLA-DQ基因型的CeD患者對(duì)ZED1227治療的反應(yīng)存在差異，為個(gè)性化治療策略提供了新的視角。這項(xiàng)研究為乳糜瀉（CeD）的臨床治療提供了新的治療策略，特別是在無(wú)麩質(zhì)飲食之外的藥物輔助治療方面，有望改善患者的治療結(jié)果和生活質(zhì)量。

靶點(diǎn)：IL-33
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Oncogenic KRAS-dependent stromal interleukin-33 directs the pancreatic microenvironment to promote tumor growth. Cancer Discovery (2024).

(圖源：基質(zhì)IL-33促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）的生長(zhǎng) [2])

美國(guó)密歇根大學(xué)安娜堡分校的Marina Pasca di Magliano團(tuán)隊(duì)在《Cancer Discovery》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果。該研究揭示了在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）中，成纖維細(xì)胞特別是胰腺前體病變相關(guān)成纖維細(xì)胞（PAF）和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是IL-33的主要來(lái)源。研究發(fā)現(xiàn)，這些基質(zhì)細(xì)胞中IL-33的表達(dá)依賴(lài)于KrasG12D的JAK1/2-STAT3信號(hào)通路激活。通過(guò)靶向敲除PAF/CAF中的IL-33，可以顯著減少小鼠腫瘤大小，這一效應(yīng)與腫瘤細(xì)胞增殖減少、凋亡增加以及免疫微環(huán)境的改變有關(guān)。研究還表明，IL-33的缺失導(dǎo)致促癌和免疫抑制細(xì)胞因子的減少，同時(shí)增加了能夠招募粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的趨化因子，從而支持了IL-33作為PDA治療靶點(diǎn)的潛力。

靶點(diǎn)：Piezo1
應(yīng)用：骨質(zhì)疏松研究
來(lái)源：A Novel Piezo1 Agonist Promoting Mesenchymal Stem Cell Proliferation and Osteogenesis to Attenuate Disuse Osteoporosis. Small Science (2024)

（圖源：體內(nèi)的MCB-22-174可以大大改善骨質(zhì)量 [3]）

上海交通大學(xué)與新華醫(yī)院合作研究團(tuán)隊(duì)近期在廢用性骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域取得突破，成功開(kāi)發(fā)出一種新型小分子Piezo1激動(dòng)劑MCB-22-174。Piezo1是一種在骨相關(guān)細(xì)胞中高度表達(dá)的機(jī)械門(mén)控陽(yáng)離子通道，其激活對(duì)于維持骨穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。MCB-22-174相較于前導(dǎo)化合物Yoda1，對(duì)Piezo1的激活能力提升了7倍，能有效促進(jìn)骨間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和增殖，增強(qiáng)體內(nèi)骨量，顯示出良好的治療廢用性骨質(zhì)疏松的潛力。這一成果發(fā)表于Small Science期刊，為開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的骨質(zhì)疏松特效藥提供了重要依據(jù)，有望填補(bǔ)臨床治療的空白，改善患者生活質(zhì)量。

靶點(diǎn)：KLF4
應(yīng)用：纖維變性慢性胰腺炎研究
來(lái)源：Optimized rAAV8 targeting acinar KLF4 ameliorates fibrosis in chronic pancreatitis via exosomes-enriched let-7s suppressing pancreatic stellate cells activation. Molecular Therapy (2024).

（圖源：10.1016/j.ymthe.2024.06.030 [4]）

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科的李兆申、孔祥毓與杜奕奇團(tuán)隊(duì)在《分子治療》（Molecular Therapy）雜志上發(fā)表了最新研究成果，揭示了慢性胰腺炎（CP）中胰腺纖維化的潛在治療策略。研究指出，損傷的腺泡細(xì)胞（DACs）中Krüppel樣因子4（KLF4）的上調(diào)，通過(guò)調(diào)節(jié)let-7s家族miRNA的水平，促進(jìn)了胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）的活化，進(jìn)而加速胰腺纖維化進(jìn)程。團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種特異性靶向腺泡細(xì)胞KLF4的腺相關(guān)病毒（shKLF4-pAAV），通過(guò)抑制KLF4的表達(dá)，恢復(fù)了let-7s家族的正常水平，有效阻止了PSCs的活化，減輕了胰腺纖維化。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，shKLF4-pAAV治療顯著降低了CP模型的胰腺纖維化程度，改善了胰腺功能，為慢性胰腺炎治療提供了一條全新的基因療法路徑。

靶點(diǎn)：TRPC5
應(yīng)用：肥胖和抑郁行為
來(lái)源：Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression. Cell (2024).

（圖源：Trpc5的缺乏會(huì)導(dǎo)致雌性小鼠產(chǎn)后抑郁性行為和肥胖 [5]）

貝勒醫(yī)學(xué)院與劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊上發(fā)布了一項(xiàng)重要研究，揭示了TRPC5基因變異與肥胖癥和產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)聯(lián)。研究起源于兩名男孩及其母親的病例，他們分別遭受肥胖和產(chǎn)后抑郁癥的困擾，而這些癥狀與他們體內(nèi)TRPC5基因的缺失相關(guān)。TRPC5基因在下丘腦區(qū)域調(diào)控著從飲食到社交和母愛(ài)關(guān)懷的復(fù)雜行為。通過(guò)對(duì)小鼠模型的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)TRPC5基因的缺失會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠的肥胖和焦慮，而雌性小鼠則在產(chǎn)后表現(xiàn)出抑郁行為。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，TRPC5基因影響下丘腦中的Pomc神經(jīng)元和催產(chǎn)素神經(jīng)元，這些神經(jīng)元對(duì)食欲控制、能量平衡和母嬰關(guān)系至關(guān)重要。研究強(qiáng)調(diào)了TRPC5基因在肥胖和產(chǎn)后抑郁癥中的核心作用，為這兩種疾病的臨床診斷和治療開(kāi)辟了新的可能性。

靶點(diǎn)：HDAC8
應(yīng)用：腫瘤研究靶點(diǎn)
來(lái)源：Discovery of a Highly Potent and Selective HDAC8 Degrader: Advancing the Functional Understanding and Therapeutic Potential of HDAC8. Journal of Medicinal Chemistry (2024).

（圖源：10.1021/acs.jmedchem.4c00761 [6]）

美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)的Daiqing Liao和Guangrong Zheng教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于HDAC8（組蛋白去乙?；?）降解劑的最新研究。HDAC8在多種生理和病理過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色，尤其是在T細(xì)胞淋巴瘤、兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤和Cornelia de Lange綜合征中。研究團(tuán)隊(duì)基于前期HDAC3/8 PROTAC結(jié)構(gòu)，通過(guò)引入不同鋅離子螯合基團(tuán)和調(diào)整酰肼側(cè)鏈長(zhǎng)度，優(yōu)化出選擇性和抑制活性較高的HDAC8配體，其中化合物15和16表現(xiàn)突出。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并評(píng)估了一系列基于VHL的HDAC8 PROTACs，化合物YX862和YX827展現(xiàn)出優(yōu)秀的HDAC8降解活性和選擇性。YX862在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中有效降解HDAC8并抑制細(xì)胞增殖，且對(duì)非組蛋白底物SMC3的乙?；接酗@著提升，盡管其抗增殖活性?xún)H略高于對(duì)照化合物NC-YX862。該研究為深入理解HDAC8的功能和開(kāi)發(fā)針對(duì)性的治療方法提供了新工具。

靶點(diǎn)：IL-11
應(yīng)用：抗衰老研究
來(lái)源：Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature (2024).

（圖源：抑制IL-11可以幫助小鼠活得更久 [7]）

近期在《Nature》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示了IL-11通路在衰老過(guò)程中的關(guān)鍵作用，指出抑制這一通路能夠延長(zhǎng)壽命。IL-11是IL-6家族的一員，研究發(fā)現(xiàn)它在促進(jìn)與年齡相關(guān)的病理變化和縮短壽命方面扮演著重要角色。此前的研究已確認(rèn)了ERK、STK11（LKB1）、AMPK、mTORC1和IGF1-胰島素通路在調(diào)控壽命中的作用，而IL-11的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步豐富了這一領(lǐng)域。IL-11的促炎和促纖維化特性使其成為衰老進(jìn)程中不可忽視的因素。通過(guò)抑制IL-11通路，研究者們找到了延長(zhǎng)生物體壽命的潛在策略，這一發(fā)現(xiàn)為抗衰老研究開(kāi)辟了新的方向，未來(lái)可能帶來(lái)延緩衰老和相關(guān)疾病的新療法。

靶點(diǎn)：IGFBP2
應(yīng)用：神經(jīng)修復(fù)功能研究
來(lái)源：A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2. Developmental Cell (2024).

（圖源：IGFBP2蛋白促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的功能 [8]）

2024年7月18日，中國(guó)科學(xué)院的研究人員在《發(fā)育細(xì)胞》(Developmental Cell)雜志上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于脊髓損傷(Spinal Cord Injury, SCI)的研究。他們使用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，揭示了損傷后基因表達(dá)和分子變化的動(dòng)態(tài)特征。研究中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群——Astro-GMii。通過(guò)分析，科學(xué)家們鑒定出Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2)不僅促進(jìn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移、增殖和反應(yīng)性，還被證實(shí)能促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)顯示，將IGFBP2蛋白注入SCI損傷的小鼠后，神經(jīng)元存活率顯著提升，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能得到改善。這項(xiàng)工作建立了SCI的交互式時(shí)空數(shù)據(jù)庫(kù)，并為理解脊髓損傷后的細(xì)胞功能異質(zhì)性和探索IGFBP2在神經(jīng)保護(hù)中的作用機(jī)制提供了重要線(xiàn)索，為脊髓損傷治療提供了新的潛在分子靶標(biāo)。

參考文獻(xiàn)
1. Dotsenko, Valeriia, et al. "Transcriptomic analysis of intestine following administration of a transglutaminase 2 inhibitor to prevent gluten-induced intestinal damage in celiac disease." Nature Immunology (2024): 1-13.
2. Donahue, Katelyn L., et al. "Oncogenic KRAS-dependent stromal interleukin-33 directs the pancreatic microenvironment to promote tumor growth." Cancer Discovery (2024).
3. Hao, Ruihan, et al. "A Novel Piezo1 Agonist Promoting Mesenchymal Stem Cell Proliferation and Osteogenesis to Attenuate Disuse Osteoporosis." Small Science (2024): 2400061.
4. Zhao, Yating, et al. "Optimized rAAV8 targeting acinar KLF4 ameliorates fibrosis in chronic pancreatitis via exosomes-enriched let-7s suppressing pancreatic stellate cells activation." Molecular Therapy (2024).
5. Li, Yongxiang, et al. "Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression." Cell (2024).
6. Xiao, Yufeng, et al. "Discovery of a Highly Potent and Selective HDAC8 Degrader: Advancing the Functional Understanding and Therapeutic Potential of HDAC8." Journal of Medicinal Chemistry (2024).
7. Widjaja, Anissa A., et al. "Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan." Nature (2024): 1-9.
8. Wang, Zeqing, et al. "A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2." Developmental Cell (2024).