前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（二）

日期：2024-06-25 15:51:00

靶點：ZFP318
應(yīng)用：保護B細胞免疫記憶，疫苗設(shè)計和免疫治療的潛在新靶點
來源：High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun.

(圖源：10.1016/j.immuni.2024.05.022^[¹^])

清華大學(xué)祁海團隊在《Immunity》雜志發(fā)表的研究揭示了ZFP318作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，對記憶B細胞的再應(yīng)答能力至關(guān)重要。該團隊發(fā)現(xiàn)，ZFP318通過調(diào)控線粒體功能，顯著影響記憶B細胞在疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的效能。ZFP318的表達增強了這些細胞的反應(yīng)性，而其缺失則降低了它們在再應(yīng)答中的參與程度。這項研究不僅為理解B細胞免疫記憶的質(zhì)量控制機制提供了新的視角，也為疫苗設(shè)計和免疫治療提供了潛在的新靶點。

靶點：SSTR5
應(yīng)用：銀屑病治療靶點
來源： Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25

（圖：配體與生長抑素受體5之間的相互作用^[2]）

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，李欣教授和朱博研究員團隊在《Cellular & Molecular Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了樹突狀細胞中cGAS-STING信號通路在銀屑病發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損中的cGAS-STING信號及其下游基因表達上調(diào)，特異性敲除樹突狀細胞中的Sting基因可減輕銀屑病癥狀，減少炎癥因子產(chǎn)生。此外，STING抑制劑C-176在小鼠銀屑病模型中顯示出治療潛力，能夠緩解炎癥和降低病變皮膚中的免疫細胞群。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向STING可能是治療銀屑病的有效新策略。

靶點：CD26
應(yīng)用：新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1受體
來源：Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14.

(圖源：10.1038/s44319-024-00169-8^[³^])

中國科學(xué)院微生物研究所的高福院士團隊在《EMBO Reports》上發(fā)表了一項研究，揭示了新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1的受體識別機制和廣泛的宿主嗜性。通過X射線衍射技術(shù)，團隊解析了該病毒與人類CD26受體結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其具有獨特且緊密的相互作用，導(dǎo)致與人類受體的強結(jié)合親和力。進一步的評估顯示，MjHKU4r-CoV-1能夠與多種動物的CD26受體結(jié)合，表明其可能具有廣泛的宿主范圍。關(guān)鍵氨基酸位點的確定為理解病毒的宿主嗜性提供了分子層面的見解。這項研究不僅增進了對這種潛在高風(fēng)險病毒的認(rèn)識，也為預(yù)防未來疫情提供了科學(xué)支持。

靶點：TIGAR
應(yīng)用：治療肥胖的潛在靶點
來源：TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30.

貴州醫(yī)科大學(xué)郭兵教授團隊在《Autophagy》期刊上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)TIGAR通過LRRK2-RAB7B復(fù)合體抑制自噬，加重肥胖的病理機制，為治療肥胖提供了新的可能靶點。研究發(fā)現(xiàn)TIGAR轉(zhuǎn)基因小鼠脂肪量增加并趨向肥胖表型，TIGAR過表達抑制自噬，導(dǎo)致脂肪細胞脂質(zhì)代謝功能障礙。抑制TIGAR可增強自噬，減輕TIGAR轉(zhuǎn)基因小鼠的肥胖癥狀，表明TIGAR是治療肥胖的潛在靶點。這項研究為深入理解肥胖的分子機制提供了新的視角，并可能有助于開發(fā)新的治療策略。

靶點：AT1R
應(yīng)用：AML和心血管疾病（CVD）的共同靶點
來源：Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19.

(圖源：10.1016/j.cell.2024.04.009^[5])

康迅雷教授團隊在《Science Translational Medicine》發(fā)表的研究表明，抑制血管緊張素II型受體1（AGTR1）可以減輕急性髓性白血病（AML）的負擔(dān)，并保護心臟免受化療的毒性。研究發(fā)現(xiàn)AGTR1是AML和心血管疾病（CVD）的共同靶點，通過AGTR1-Notch1信號通路發(fā)揮作用。抑制該信號通路能提高AML對化療的敏感性，并減少化療對心臟的損害。這一發(fā)現(xiàn)為改進AML治療提供了新思路。

靶點：PI3Kγ
應(yīng)用：高PIK3R5表達白血病的治療靶點
來源：Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun.

美國哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所的Andrew A. Lane研究團隊通過全基因組CRISPRi篩選，發(fā)現(xiàn)了急性白血病的某些亞型對PI3Kγ具有選擇性依賴性。研究表明，PI3Kγ抑制劑eganelisib對治療具有高PIK3R5表達的白血病有效，并且與化療藥物cytarabine聯(lián)合使用可以顯著提高急性白血病小鼠模型的存活率。

[1] High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun. 10.1016/j.immuni.2024.05.022.
[2] Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25. 10.1073/pnas.2321710121.
[3] Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14. 10.1038/s44319-024-00169-8.
[4] TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30. 10.1080/15548627.2024.2338576.
[5] Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19. 10.1126/scitranslmed.adl5931.
[6] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun. 10.1038/s41586-024-07410-3.