CD70（CD27L/TNFSF7）：TNF受體超家族成員，紅斑狼瘡、關節炎、腫瘤臨床研究的火熱靶點！
日期：2024-03-01 17:20:35
2024年1月27日，《Journal of Autoimmunity》發表的一項研究關注了CD70甲基化在紅斑狼瘡SLE中的作用。結果顯示，SLE患者的CD4+ T細胞CD70基因的DNA平均甲基化水平高，且甲基化水平隨著年齡增加而升高，可能與加速衰老有關，這為深入研究SLE的發病機制和潛在干預提供了重要線索 [1]。最近的一篇報道指出，通過免疫信息學技術，研究者設計了一款針對腎細胞癌的CD70蛋白疫苗。該疫苗包含特異性T細胞表位、細胞穿透肽和腫瘤壞死因子-α。計算機模擬顯示，該疫苗具備出色的抗原性、安全性、廣泛適用性和強大的結合能力，同時對B細胞和T細胞有高效刺激。這表明CD70在腫瘤免疫治療策略中具有巨大的潛力 [2]。CD70屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，是廣泛報道的T、B細胞免疫共刺激分子。大量研究已證實，CD70在免疫疾病和腫瘤中發揮重要作用，是目前臨床研究的熱門靶點！今天我們一起來了解下這個相當具有吸引力的靶點！
1. 什么是CD70？
1.1 CD70的結構
CD70（又稱Tumour Necrosis Factor Receptor Super Family，TNFSF7、CD27L、CD27LG），屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。這個TNF超家族由20多個膜結合蛋白配體和分泌蛋白配體組成，如TNFa、淋巴毒素、CD30L、CD40L、FasL、OX40L、4-1BBL、NF-kB（RANKL）的受體活化劑、增殖誘導配體（APRIL）、B淋巴胞興奮劑（BLyS）、神經生長因子（NGF）和TNF相關的細胞亡誘導配體（TRAIL）。人CD70基因定位于染色體19p13，由193個氨基酸組成的三聚體，分子量約為50 kDa。結構上，CD70包括胞外結合區、跨膜區、短的胞內序列以及兩個N末端糖基化序列。胞外結合區的155個氨基酸序列在折疊部分與TNF配體超家族的其他成員具有顯著的同源性。胞外膜區的第一和第三個半胱氨酸，以及第二和第四個半胱氨酸分別形成二硫鍵，維持CD70特定的空間結構（圖1） [3-7]。
1.2 CD70的表達
CD70在人和小鼠的胸腺髓質上皮細胞（medullary thymic epithelialcells，MTECs）和腸道固有層某些非常規的APC亞群上組成性表達。除此之外，CD70僅在激活的T細胞、B細胞以及樹突狀細胞表面瞬時表達，由于受模式識別受體（pattern recognition receptor，PRRS）、T細胞和B細胞表面抗原受體的控制，CD70的表達被嚴格調控，且受細胞因子IL-1a、IL-12、TNF-a、前列腺素E2的調控，以及CD28和CD40共刺激的影響。上皮細胞及其他細胞類型在惡性轉化時也可表達CD70 [3-5, 8]。
圖1. CD70的結構 [7]
2. CD70-CD27配受體的生物學功能
CD70被認為與其唯一的受體CD27相結合。CD27是TNFR家族中的腫瘤壞死因子受體（TNFR）相關因子結合成員。TNFR成員還包括CD30、CD40、CD134（OX40）和CD137（4-1BB）。這些受體，在調控細胞的生長、分化、凋亡或程序性死亡中起著非常重要的作用。CD27-CD70主要為T、B細胞提供有關激活、增殖、存活和記憶性細胞形成共刺激信號 [8-10]。
一些研究表明CD27-CD70共刺激還能使胸腺中發育的Treg細胞免于死亡，增加腫瘤小鼠脾臟和淋巴結中Treg的數量，促進T細胞分化。CD27-CD70信號的缺失可抑制后肢缺血小鼠模型側支循環的發生。同時，也有研究表明CD27-CD70共刺激信號參與了CD4+T細胞介導的自身免疫病。因此，CD27-CD70相互作用對調節細胞免疫反應至關重要（圖2） [11-13]。
圖2. CD70-CD27配受體的生物學功能 [9]
3. CD70相關的信號通路
CD70/CD27L/TNFSF7是CD27的特異性配體，在相互作用時觸發了多種生物學響應。CD27通過與TRAFs（如TRAF2和TRAF5）結合，激活NF-kB和c-Jun激酶通路，精準調控細胞的增殖、存活和分化。同時，CD27還能結合調亡介質Siva 1，擴展了其在細胞信號傳導中的功能。有研究揭示了CD27通過NIK激活NF-kB通路，參與抗凋亡作用，為免疫調控提供了復雜而精密的調控機制。除了通過CD27傳遞信號，一些研究顯示CD70本身具有信號屬性。這些研究報道通過CD70傳遞的信號活化磷脂肌醇-3（PI3）和MAP激酶途徑。CD70信號被證明可調節原發性B細胞的細胞周期，同時觸發NK細胞、T細胞受體（TCR）yδ+和一些TCRaβ+T細胞克隆的細胞毒性（圖3） [14-15]。
通過多種動物模型研究，科學家們確認了CD70-CD27通路在調節T淋巴細胞功能中的重要作用。這一通路對于病毒特異性CD8+T淋巴細胞的有效存活至關重要，而活化的CD8+T淋巴細胞分泌的CXCL10在CD70-CD27共刺激中還扮演了趨化劑的角色，也表明了這一通路在免疫細胞間的復雜調控作用。同時，研究表明CD27信號對于幼稚CD4+T細胞的作用，包括增強Th1特異性轉錄因子T-bet，促進其分化為能分泌IFN-γ的Th1細胞。最新的臨床試驗在黑色素瘤的T細胞過繼轉移中發現，CD27和CD70在輸注CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞上的表達與抗腫瘤作用密切相關。這一發現不僅揭示了CD70-CD27通路在抗癌免疫治療中的潛在重要性，也為深入理解免疫調節的分子機制提供了重要線索 [16-18]。
圖3. CD70相關的信號通路 [14]
4. CD70和疾病相關的研究
CD70作為一種B細胞共刺激分子，其在B-T細胞接觸中，與CD27相互作用促進B細胞分化為漿細胞，從而使免疫球蛋白的生成增多，并且增加活化的自然殺傷細胞的毒性作用。許多證據表明CD70在不同類型的腫瘤中表達（eg.淋巴瘤、實體腫瘤）、自身免疫性疾?。╡g.紅斑狼瘡）中起著重要作用。下面總結一下CD70與腫瘤以及自身免疫性疾病相關的研究。
4.1 CD70和腫瘤研究
4.1.1 CD70和血液腫瘤研究
在血液系統惡性腫瘤中，CD70通常在霍奇金淋巴瘤和源自B細胞或T細胞的淋巴瘤中表達。此外，CD70在其他源自B細胞的惡性腫瘤中也廣泛表達，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、B淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤以及Waldenstr?m巨球蛋白血癥。一項研究發現，在兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患兒骨髓中，CD27和CD70的表達明顯上調。它們在細胞表面存在對白血病細胞的增殖產生顯著影響。體外實驗中，使用抗人CD70抗體阻斷CD27-CD70相互作用后，白血病細胞的增殖顯著減少。盡管CD70在血液系統腫瘤細胞中的作用尚不完全清楚，但其在腫瘤細胞上的表達可能反映了正常細胞癌變的過程。因此，針對CD70/CD27信號通導治療AML可能是一種有前景的治療研究策略 [19-21]。
4.1.2 CD70和實體腫瘤研究
在實體腫瘤中，CD70普遍表達，且在正常細胞上的限制性表達，使其成為新型抗體治療實體腫瘤的有望靶點。SGN-75是一種抗體藥物偶聯劑（ADC），由抗CD70單克隆抗體和細胞毒性藥物奧利他丁（Auristatin）組成，具有廣泛的臨床應用前景。奧利他丁是一種高效的細胞毒藥物，通過與α-tublin結合，阻止微管蛋白的聚合?？笴D70抗體ADC的細胞毒活性與其通過內吞酶體途徑細胞內化、破壞細胞微管網絡以及阻滯G2-M期細胞周期有關。因此，針對CD70的ADC能夠選擇性地識別、內化腫瘤細胞，并在適當的亞細胞單位釋放藥物，實現對腫瘤細胞的有針對性殺傷 [22-24]。
4.2 CD70和自身免疫性疾病研究
4.2.1 CD70和紅斑狼瘡研究
CD70是B細胞共刺激分子，其在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中表達過度，與異常的B細胞分泌過程有關。抑制CD70的抗體可阻斷異常的B細胞分泌過程。研究發現，許多DNA甲基化抑制劑，如Dnmt抑制劑和ERK途徑抑制劑，都可增加外周血CD4+T細胞表面CD70的表達。活動性紅斑狼瘡患者的外周血CD4+T細胞，以ERK信號途徑受損、Dnmt表達下降及DNA低甲基化為特征，同樣可過表達CD70。在紅斑狼瘡患者外周血CD4+T細胞中，RFX1可通過招募組蛋白甲基轉移酶SUV39H1調節CD70的表達。因此，CD70的抗體可能有望成為SLE治療的潛在策略 [25-27]。
4.2.2 CD70和類風濕性關節炎
類風濕性關節炎的發病機制包括免疫系統失調，表現為CD4+T細胞和MHC-I型陽性的抗原遞呈細胞浸潤滑膜關節。B細胞分化為漿細胞，產生免疫球蛋白，形成免疫復合物，激活補體引發炎癥。研究發現，類風濕性關節炎患者CD4+T細胞表面表達CD70，并且CD70的過表達可能與CD4+T細胞表面CD70表達的異常調控有關。這種異常調控可能導致CD28表達的喪失，進而引起T細胞活化后細胞表面CD70的持久表達 [28-29]。
4.2.3 CD70與系統性硬皮病
系統性硬皮病是一種多系統自身免疫性疾病，以免疫紊亂、血管異常和器官結締組織纖維化為特征。系統性硬皮病的病因尚不完全清楚，但遺傳易感性、環境因素和免疫系統異常被認為是共同作用的結果。系統性硬皮病相關的自身抗體包括抗著絲點、抗S170、抗拓撲異構酶I和抗U1-RNP等，這些抗體在免疫系統紊亂的中產生。研究顯示，在系統性硬皮病患者中，CD4+T細胞表面CD70的過表達與其調控序列低甲基化有關，暗示CD70可能參與了系統性硬皮病的發病機制 [30-31]。
4.2.4 CD70和多發性硬化癥研究
發性硬化癥是涉及中樞神經系統的免疫相關炎癥疾病，主要影響神經組織，特別是女性患者。雖然該病的發病機制尚未完全清楚，但與病毒感染、免疫異常有關。實驗性自身免疫性腦脊髓炎被用作多發性硬化癥的動物模型，研究指出CD70-CD27相互作用在T細胞和B細胞之間對抗體產生起著關鍵作用?？笴D70抗體的使用也能通過控制TNF-a的產生來抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎?？傊珻D70在自身免疫性疾病中具有重要作用，成為依賴抗體治療的潛在靶點 [32]。
4.2.5 CD70和神經系統自身免疫病研究
對于神經系統自身免疫病，CD70的作用有兩面性。一方面，通過阻斷CD27-CD70信號通路，可以抑制自身免疫性腦脊髓炎的發展。另一方面，當CD70在特定B淋巴細胞上表達增加時，可能會使小鼠更容易患上自發性和糖蛋白免疫誘導的自身免疫性腦脊髓炎?？偟膩碚f，CD70的活化時機和背景似乎在神經免疫疾病的發展中發揮著關鍵的作用，有時可能促進疾病，有時則可能對疾病產生抑制作用 [33]。
4.3 CD70和其它疾病研究
大規?；驕y序研究發現CD70配體CD27基因與銀屑病的易感性有關。研究還通過免疫組化方法檢測到，在銀屑病皮損處的T淋巴細胞上，CD27的表達減少，且血漿中的SCD27水平也下降。盡管這些發現具有一定的指導意義，但CD27-CD70通路在銀屑病中的確切作用仍需進一步研究 [35]。
此外，CD70還與炎癥性腸病相關。CD70在腸固有層的抗原提呈細胞（APCs）上組成性表達，參與腸道免疫反應和自穩態維持 [36]。最近的研究發現，CD70-T細胞引起更嚴重的炎癥性腸病和移植物抗宿主病，并產生更多炎癥因子。IFN-γ誘導T細胞表達CD70，通過調控抑制T細胞增殖，限制炎癥性T細胞的反應 [37]。
5. CD70的臨床藥物研究前景
目前，有53種基于CD70的藥物正在研發中，涵蓋了多種類型，包括單克隆抗體、CAR-T、ADC、CAR-NK、CAR-NKT、融合蛋白、樹突狀細胞疫苗以及RNA疫苗。
單克隆抗體通過調節或抑制CD70對腫瘤細胞的生長和轉移產生干預效果。ADC通過抗體與連接子和載荷的結合，將毒性物質傳遞至CD70陽性的腫瘤細胞，同時也瞄準CD30、Tubulin等靶點。CAR-T則通過改造的T細胞識別和消滅CD70陽性的腫瘤細胞，同時對BCMA、CD19等靶點具有作用。
CAR-NK利用改造的NK細胞對CD70陽性的腫瘤細胞進行識別和攻擊，同時也對IL15、IL15R、TGFβ、CD19等靶點具有效果。融合蛋白通過蛋白質的結合，調節或抑制CD27、PDL1、CD70、CD47、SIRPα等靶點的信號傳導。樹突狀細胞疫苗通過激活免疫系統，作用于CD70、CD19、CD40L等靶點的腫瘤細胞。RNA疫苗通過轉染腫瘤細胞，表達CD70、CD40L和TLR4的融合蛋白，引導免疫應答。
這些CD70相關藥物主要應用于腫瘤治療，尤其是在血液腫瘤領域，如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。同時，它們也展現了在實體瘤治療（如腎細胞癌、黑色素瘤、胰腺癌）和免疫系統疾病治療（如風濕性關節炎、狼瘡）方面的潛在療效，涉及的機構包括國際藥企（Janssen、CRISPR Therapeutics、Ambrx）和國內創新型藥企（普方生物、瓴路藥業、宜明昂科），以及高校和醫院（浙江大學、復旦大學、MD Anderson Cancer Center）。因此，CD70在腫瘤和免疫系統疾病治療中呈現廣泛前景，在這一領域的不斷深入研究和合作中，有望提供更為創新的研究方案。
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